161782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált (5-nitro-2-tiazolil)-guanidinok előállítására
161782 kapunk. Ezt a maradékot etilacetáttal főzzük. A visszamaradó sárga kristályokat 2 ízben dimetilformamidból átkristályosítjuk. Kitermelés 6 g (az elméletinek 47%-a). Olvadáspontja 213— 214 °C. 4. példa: 1,1,3,3-Tetrametil-2-(5-nitro-2-tiazolil)-guanidin 10 10 g (0,061 mól) 2-klór-5-nitrotiazolt feloldunk 50 ml acetonban, és keverés közben hozzácsepegtetünk 30 ml acetonban oldott 14 g (0,12 mól) 1,1,3,3-tetrametilguanidint. Az exoterm reakció miatt az aceton forrni kezd. Ezután még 15 percig visszafolyatással forraljuk. Az oldatot kb. 20 ml-re bepároljuk, lehűtjük, és a kivált kristályokat leszívatjuk. A nyers terméket etilacetátból aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk. Kitermelés 6 g (az elméletinek 42%-a). Olvadáspontja 111—112 °C. 5. példa: l,l-(3-Oxapentametilén)-2-(5-nitro-2-tiazolil)-guanidin a) 2- [Metilmerkapto-(3-oxapentametilénamino)-metilénamino] -5-nitretiazol 10 g (0,04 mól) 2-bisz-metilmerkapto-metilénamino-5-nitrotiazolt feloldunk 300 ml etanolban, 3,5 g (0,04 mól) morfolint adunk hozzá, és éjszakán át kb. 20 °C-on állni hagyjuk. Az etanol ledesztillálása után a nyers terméket etilacetátból átkristályosítjuk. b) 2,9 g (0,01 mól) 2-[metilmerkapto-(3-oxa-pentametilénamino)-metilénamino]-5-nitrotiazolt 40 ml etanolban szuszpendálunk, 30 ml tömény, vizes ammónia-oldatot adunk hozzá, és 4 óra hosszat visszafolyatással forraljuk. Lehűlés után leszívatjuk, és a nyers terméket dimetilformamidból átkristályosítjuk. Kitermelés 1,1 g (az elméletinek 42,7%-a). Olvadáspontja 275—276 °C (bomlik). 6. példa; l,l-Dietil-2-(5-nitro-2-tiazolil)-guanidin 1,45 g (0,01 mól) 2-amino-5-nitrotiazolt összekeverünk 5 g (nagy feleslegű N,N-dietil-S-metil-izotiokarbamiddal, és kb. 20 °C-on éjszakán át állni hagyjuk. Ezután még fél óra hosszat 40 °C-on melegítjük. A felesleges N,N-dietil-S-metil-izotiokarbamidnak vákuumban való ledesztillálása után sötétbarna maradékot kapunk. A keveréket kromatografáló oszlopon kovasavgéllel és etilacetát kifejlesztőszerrel szétválasztjuk. Az oszlopról lejövő első frakció a kívánt termék. A további frakciók bepárlás után sötét olajakat adnak. Kitermelés 0,35 g (az elméletinek 14,4%-a). 60 7. példa: 1,1 -Dimetil-2-(5-nitro-2-tiazolil)-guanidin 1,45 g (0,01 mól) 2-amino-5-nitrotiazolt öszszekeverünk 5 g (nagy feleslegű) N,N-dimetil-S-metil-izotiokarbamiddal, és éjszakán át szobahőmérsékleten (kb. 20 °C-on) állni hagyjuk. Ezután még fél óra hosszat 40 °C-on melegítjük. A felesleges N,N-dimetil-S-metil-izotiokarbamidot vákuumban ledesztillálva maradékként sűrű sötétbarna anyagot kapunk. Ez több vegyület keverékéből áll. A keveréket kromatografáló oszlopon kovasavgéllel és etilacetát kifejlesztőszerrel kromatografáljuk. Az első frakció a kívánt termék. További frakciók bepárlás után sötétbarna olajakat adnak. Kitermelés 0,42 g (az elméletinek 19,5%-a). Olvadáspontja 204—205 °C. Narancsszínű vagy vörös kristályok. 8. példa: 1, l-Dimetil-2-(5-nitro-2-tiazolil)-guanidin 1,68 g (0,01 mól) 2-klór-5-nitrotiazolt feloldunk 100 ml vízmentes acetonban, 2,6 g (0,01 mól) 1,1-dimetilguanidin-szulfátot és 3,4 g (0,025 mól) káliumkarbonátot adunk hozzá, és a keveréket 2 óra hosszat 20 °C-on keverjük. Ezután ili óra hosszat visszafolyatással forraljuk. A sötét kenőcsös maradékról leszívatjuk. A szűrletet 50 ml-re bepároljuk, és 70 ml vízzel felhígítjuk. A kiváló sötét ibolyakék csapadékot leszívatjuk, és kevés etanolból aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk. Kitermelés 0,25 g (az elméletinek 12%-a). Olvadáspontja 203—204 °C. Az I általános képletű vegyületeket gyógyászati felhasználásra adott esetben más baktériumok, protozoa és/vagy férgek ellen hatásos vegyületekkel a szokásos gyógyszerkészítményekké készítjük ki. Az egyszeri adag felnőttek részére 10—400 mg, előnyösen 30—200 mg. A következő példák néhány gyógyszerkészítmény előállítását szemléltetik. I. példa: Tabletta 100 mg l,l-dimetil-2-(5-nitro-2-tiazolil)-guanidin tartalommal összetétel: 55 1 tabletta tartalma: 65 15 20 25 30 35 40 45 50 l,l-dimetil-2-(5-nitro-2-tiazolil)-guanidin 100,0 mg tejcukor 50,0 mg burgonyakeményítő 42,0 mg polivinilpirrolidon 6,0 mg mikrokristályos cellulóz 20,0 mg magnéziumsztearát 2,0 mg 220,0 mg 3
