161780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[Di-(rövidszénláncú)-alkilamino-(rövidszénláncú)-alkil]-2,4-dihidro-1H-s-triazolo [4,3-a][1,4] benzodiazepin-1-on-származékok előállítására

3 161780 4 terméken keresztül állíthatjuk elő, ahol R4 alkilgyököt, pl. metil- vagy etilgyököt jelent, és a IV és V vegyületek 4-helyzetben, illetve a Il/a és Il/b képletű vegyületek 5-helyzetben levő nitrogénje N-oxidot képezhet. A találmány szerinti eljárás során a II általános képletű vegyületet a III általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A III általános képletű vegyületet célszerűen kb. 1—5 mól mennyiségben alkalmazzuk a II általános képletű vegyület 1 móljára számítva. A jelen reakció kb. 0 és 100 °C közötti, általában azonban 20 és 70 °C közötti hőmérséklettartományban végezhető el. A reakciót általában megfelelő oldószer, pl. valamilyen aromás szénhidrogén (benzol, toluol, xilol), dimetilformamid vagy dimetilszulfoxid jelenlétében végezhetjük. A találmány szerinti eljárás során az olyan II általános képletű kiindulási vegyületek, melyekben X alkálifématom, sokkal reakcióképesebbek, mint az olyanok, ahol az X helyén hidrogén áll. Ezért, amikor olyan II általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként, mely X csoportként hidrogénatomot tartalmaz, célszerű a jelen eljárást úgy véghezvinni, hogy előzőleg az X csoportot alkálifématommá alakítjuk át. Ez az átalakítás történhet egy alkálifémhidroxiddal (pl. nátriumhidrcxiddal vagy káliumhidroxiddal), egy alkálifémalkoxiddal (pl. nátrium-metoxiddal, nátriumetoxiddal vagy káliumbutoxiddal), egy alkálifémamiddal (pl. nátriumamiddal, jivagy káliumamiddal), vagy oly módon, hogy magát a reakciót a fentemlített reagensek egyikének jelenlétében végezzük. A keletkezett I általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel gyógyászatilag alkalmazható savval képezett sóikká alakíthatjuk. Az I általános képletű vegyületek savval képezett sóinak előállítására használható savak lehetnek szervetlen savak (pl. sósav vagy kénsav), vagy szerves savak (pl. oxálsav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, borkősav, maionsav vagy palmitinsav). A fentiek alapján előállított I általános képletű vegyületeket és savval képezett sókat a reakcióelegyből könnyen izolálhatjuk \ tetszés szerinti tisztaságban az önmagukban ismert elválasztási és tisztítási eszközökkel, mint desztillálással, extrahálással vagy átkristályosítással. Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savval képezett sóik csillapító, izomelernyesztő, görcsoldó, nyugtató és altató hatásúak. Ezért az I általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható savval képezett sóikat hatásosan és biztonságosan használhatjuk csillapítóként, izomelernyesztőként, görcsoldóként, nyugtatóként és altatóként. A találmány szerinti vegyületeket önmagukban vagy megfelelő gyógyszerészeti készítményekként, pl. por, granulátum, tabletta és injekció alakjában adagolhatjuk, mely készítményeket gyógyászatilag használt hordozó és segédanyagokkal állítunk elő. 5 Az I általános képletű vegyületek gyógyászatban alkalmazott savval képezett sóinak legtöbbje vízoldható és előnyösen használható injekcióként vagy oldatként. Bár a vegyület dózisa vegyületenként, a be-10 tegség tüneteitől függően stb. változik, a szokásos dózis kb. 1—30 mg naponként felnőtt ember számára. 1. példa: 15 14,2 g 7-klór-2-hidrazino-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin 250 ml tetrahidrofurános oldatához keverés és jéghűtés közben 3,5 ml metilizocianátot csepegtetünk. Egy órás keverés után a ke-20 véreket 2 liter vízbe öntjük. A nyert csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel és acetonnal mossuk és szárítjuk, így nyerjük a kristályos 7-klór-2-(4-metil-szemikarbazido)-5-fenil-3H-l,4--benzodiazepint. Dimetilformamid-víz elegyből 25 való átkristályosítás után fehér tűs kristályokat kapunk, melyek 247 °C-on i(bomlás közben) olvadnak. Termelés: 15,0 g. 5,1 g 7-klór-2-(4-metilszemikarbazido)-5-fenil-30 -3H-l,4-benzodiazepin és 180 ml piridin elegyét 35 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, míg metilamin keletkezik. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk és a maradékot etilacetáttal kezel-35 jük, így nyerjük a kristályos 8-klór-6-fenil-2,4--dihidro-lH-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-on-t. Metanolból történő átkristályosítás után a színtelen tűs kristályok 252—253 °C-on olvadnak. Termelés: 4,0 g. 2. példa: 3 g 7-klór-2-hidrazino-5-fenil-3H-l,4-benzo-45 diazepin 60 ml piridines oldatához 0,7 mlmetilizocianátot adunk jéghűtés közben és a keveréket 30 percig keverjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, metanollal mossuk és szárítjuk. Így nyerjük a kristályos 7-klór-2-(4-50 -metilszemikarbazido)-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxidot. Termelés: 3 g. Dimetilformamid-víz elegyből történő átkristályosítás után színtelen finom tűs kristályokat kapunk, melyek 251—252 °C-on olvadnak (bomlás közben). 55 3 g 7-klór-2-(4-metilszemikarbazido)-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxid 60 ml piridin és 140 ml dimetilformamid elegyével készített oldatát 8,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert csökken-60 tett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vizes etanollal kezelve kristályos 8-klór-6-fenil-2,4-dihidro-ÍH-s-triazolo[4,3-a]{l,4]benzodiazepin-l-on-5N-oxidot nyerünk. Termelés: 2,6 g. Metanolból történő átkristályosítással sárga 65 prizmás alakú 8-klór-6-fenil-2.4-dihidro-lH-s-2