161768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-fenetil-3-fenilszulfonil- karbamidok előállítására

13 161768 14 x) Minden adagot legalább háromszor vizsgáltunk. A vizsgálathoz 7 kutyát használtunk. Az angina pectoris tünetei [erős szuibszternális fájdalom, nehézlégzés és hypoxikus (csökkent oxigénellátás okozta) változások a végtagvezetési eletetrokardiogrammon, például a S—T szegmentum süllyedése, valamint az angina pectorisszal együtt járó más jól ismert hatások] megelőzésének gyógyászatilag hatásos mennyiségű l-(a-metilfenetll)-3-fenilszulfaml-karbamidnak vagy fartnakológiailag elfogadható sójának beadásával vizsgáltuk. Az angina pectoris kezeiélésére gyógyászatilag hatásos adagot a módosított Róna- és Stanton-eljárással patkányokon kardiális nekrózis előidézésével állapítottuk meg a következő módon: A vizsgálatokhoz Charles River hím patkányokat használtunk, kizárólag legalább 200 g súlyúakat. Minden állatot a gyógyszedbeadás előtt legalább egy hétig szoktattunk. Hasonló korú és súlyú állatokat kontroll és vizsgálati csoportra osztottunk, és mindkét csoportnak standard laboratóriumi eleséget és vizet adtunk tetszés szerinti mennyiségben. A kiváltó adag 80 mg/kg testsúly diizoproterenoil (a következőkben ISU-val jelöljük) volt, két napig naponta szubkutáin injekcióban beadva. A kontroll csoport azonos módon azonos mennyiségű fiziológiás konyhasó-oldat injekciót kapott. Az ISU injekció előtt a vizsgálati csoport megfelelő adag vizsgálati vegyületeit kapott intraperitoneálisan vagy perorálisan, éspedig két nappal az első ISU injekció beadása előtt. A harmadik napon megkezdtük az ISU beadásait, és mindkét szert a megfelelő csoportoknak a következő két napon át adtuk. A vizsgálandó anyagot mindennap két azonos nagyságú adagban adtuk be, a harmadik és a negyedik napon az adagokat 30 perccel az ISU injekció beadása előtt és 30 perccel utána adtuk be. Egy negyedik csoport patkány ISU-t kapott szubkuitán és 250 //g/kg nitrogliberint cseppekben a száj nyálkahártyájára, éspedig 5, 30, 60 és 90 perccel az ISU inger után. A nitro1-glicerin csoport meghatározza minden adott patkányalom érzékienységét erre a standard angina ellenes szerre. A kezdeti és a végső testsúlyókat meghatároztuk, azután az állatokat 24 órával a második ISU imjjekció után elpusztítottuk. Minden állat szívét kivettük, száraz tamponnal megszárítottuk, megmentük, és a nekrózis mértékét meghatároztuk. A szív négy részét, a csúcsot, az iinterventrikuláris sövényt, a ball kamrát és a jobb kamrát sérülésre vizsgáltuk. Ehhez a következő értékelési rendszert használtuk: 0 = nincs sérülés, 1 = folt a csúcson és a távolabbi bal kamrán, 2 = jól elhatárolt nekrotikus helyek a csúcson, 3 = nagy infarktusszerű nekrózis a bal kamrában, amely kiterjed az intraventrikuláris sövényre, 4 = nagy infarkltusszerű nekrosis, amely mindkét kamrára és az intraventrikuláris sövényre is kiterjed. Az értékek megfelezhetők, úgyhogy 0,5, 1,5, 2,5 és 3,5 súlyossági értékek is használhatók. Az átlagos nekrózisszámítást minden csoportra elvégezhetjük, és a százalékos védelem kiszámítható. 5 Ezeknek az adatoknak az összegyűjtése után az értékelés korszerű statisztikai analitikai mód<szerék alkalmazásával tökéletesíthető. A módszer alkalmazásakor programot dolgoztunk ki, amely számítógéppel lehetővé teszi a szívsúly és 10 a testsúly százalékos viszonyának, 'továbbá a százalékérték középértékének, szórásnégyzetének, standard eltérésének és standard hibájának a kiszámítását. Ezekből a kísérletekből, valamint más, az an-15 gkua pectoris kezelésére alkalmas, már ismert vegyületekkel való összehasonlításból megállapítottuk, hogy a találmány szerinti vegyületek antianginális hatásukat (kis emlősállatoknál) kb. 10—50 mg/kg testsúly adagokbn fejtik ki, ami-20 kor is 20 mg/kg az előnyös perorális adag. Hasonló módon határozható meg ismert módszerekkel a kardiális szövetben a glutaminoxalátotransziamináz-enzim-hatáiscsökkenés megakadályozásához szükséges adagolás. Ezekkel az 25 eljárásokkal megállapítottuk, hogy a találmány szerint készült vegyületek (kis emlősállatoknál) 10—40 mg/kg testsúly (perorális) adagban hatásosak, előnyös a 20 mg/kg-os adag. Természetesen a vegyületek végleges adagolá-30 sa az adott eset súlyosságától, a beteg állapotától és egyéni jellemvonásoktól fog függeni, és azt a kezelőorvosnak a standard, e célra elfogadott paraméterek felhasználásával kell megállapítania. 35 Az (a) antiairitmikus aktivitásnak, a (b) antiansinális aktivitásnak és a (c) a kardiális szövetben a glutaminoxalátotranszamináz-enzimhaitékonyság csökkenése megakadályozásának 40 meghatározására végzett vizsgálatok eredményeiből kitűnik, hogy az l-írr-metilfenetiD-S-fn-toluilszulfonil)-karbamid különösen hatásos és kívánatos anyag emlősállatok ilyen körülmények közötti kezelésére. Ez a vegyület valóban 45 annyira szignifikánsan különb terápiás indexet és különb alkalmazási karakterisztikát mutat legtöbb más I képletű vegyülethez viszonyítva, hogy nagyon indokolt ezt a vegyületet elkülönítve osztályozni, még hia alkalmazási karakte-50 risztikáját olyan vegyületekkel hasonlítjuk is össze, amelyeiket eddig az említett indikációk «setében használhatóknak tartottak, világosan felismerhető, hogy az l-^-metilfenetiD-S-ÍD-tolilszulfonil)-karbamid valóban egy páratlanul 55 hasznos gyógyszer. Meg kell még jegyezni, hogy a Vegyület baíliraforgató alakia felülmúlja mind •a jobbraforgató alakot, mind a racém elegyet. Ezért a találmány szerint előállított vegyületek közül a fent meghatározott terápiai indikációkra 60 az l-(d-a-metilfenetil)-3-(p-tolilszulfonil)-karbamid alkalmazása különösen kívánatos. A fent említett terámai hatásokra különösen alkalmasnak bizonyult imásilk vegyület az l^metil-l^of-metilfenetil)-3-(p-tolilszulfoinil)-karbamid. 65 Gyógyászati hatás elérésére a találmány sze-7