161768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-fenetil-3-fenilszulfonil- karbamidok előállítására

161768 11 12 17. példa l-(a-Metilfenetil)-3-(p^toMlszulfoinil)-karba!mid .3,6 g m,m'-epitio^l-(a-metilf enetil)-3-(p-tolilszulfonil)-fcarbamidnialk 100 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal készült oldatát vízfürdőn melegítjük, és keverés közben hozzáadunk 10 g Raney-nilkkel ötvözetet. További egy órai melegítés >és keverés után 100 ml 4n sósavba öntjük. A kivált címben megnevezett terméket szűrőre visszük, vízzel mossuk, és acetonból átkristályosítjuk. Olvadáspontja: 178—180 C°. 18. példa l-(d-.a-Metilfenetil)-l-metil-3-(p-Jklórfenilszulfonil)-ka(Pbaimid 3,5 g l-(d-a-metilfenetil)-l-metü-3-szulfanilil-karbamidot a 16. példában ileírt módon diazotálunik. A kapott diazóniumsó oldatot 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,1 g réz (I) kloridnak 40 ml tömény sósav és 40 ml víz elegyével készült 90 C°-os oldatához, a keveréket még 15 percig 90 C°-on keverjük, majd lehűtjük. A címben megnevezett terméket szűrőre visszük, vízzel alaposan mossuk, megszárítjuk, és acetonból átkristályosítjuk. Olvadáspontja: 165—168 C —5,8° (c=2, dioxánban). M26

D = 19. példa l-(d-a-Metilfenietil)-3-(p-toililszulfonil)4carbamid 1,9 g p-tolilszulfonilklaridnak 50 ml petroléterrel készült oldatát hozzáadjuk 2,1 g N-(d-a-metilfenetil)-karbamidnak 100 ml petroléterrel készült oldatát. A keveréket keverés és visszafolyaitás közben 2 óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük, és 2n nátriumhidroxid-oidattal extraháljuik. A kivonatot ecetsavval megsavanyítjuk, a kicsapódott címben megnevezett terméket szűrőre visszük, vízzel mossuk, és acetonból átkristályosítjuk. Olvadáspontja: 180—181 C°; [a] 26o=—33° (c=2%, dioxánban). 20. példa l-(id-a-Metilfenil)-3-(p-toiliilszulfonil)-karbamid A 19. példában leírt módon járunk el, de 1,9 g p-tolilszulfinilkloridból és 1,9 g 3-hidroxi-l-(d-a-metilfeinieti^-karibamidból kiindulva. A címben megnevezett vegyületet kapjuk. Olvadáspontja: 180—181 C°; [a]26

D=—33° (c=2, dioxánban). Egy élő emlősállatnak szabálytalan szívműködés szempontjából való kezelésére beadunk gyógyászatilag hatásos mennyiségű I általános képletű l-(a-metilfenetil)-3-fenilszulfonil-karbamidot vagy annak famnakoliógiailag elfogadható sóját. Adott vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét jól ismert standard módszerekkel 10 lb 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 határozhatjuk meg. Egy ilyen laboratóriumi eljárás a kutyán digitalisszal kiváltott szwarahmiás próba, amelyhez bármilyen nemű kutyát 35 mg/ kg pentobarbitál-nátriummal intravénásán anesztetizálunk. A gyógyszerinfúzióhoz és a szervezeti vérnyomás regisztrálására az egyik combvénába és artériába kanülöket vezetünk. Ezenkívül a kutyát egy „végtagvezetőképességi elektrokardiiogram" regisztrálására is előkészítjük. A stabilizálási idő alatt követjük a vérnyomást és az etókitrokardiograimot, miaijd intravénásán beadunk 35 /ug/'kg digitálist. Ha nem lép fel nodális vagy ventrikuláris aritmus alakjában vezetési zavar, újaibb 35 jugMg adag digitálist adunk be. Ennek a digitalis adagnak a beadását 15 percenként -megismételjük mindaddig, amíg aritmia alakul ki, és legalább 30 percig tart. Ezután a kísérletileg megvizsgálni kívánt adagot intravénásán beadjuk, és megkíséreljük az abnormális elektrokardiogramot ismét normálissá tenni. Kinidint vagy propnanölolt használunk vonatkozási standard anyagként. Ezzel a vizsgálattal, valamint más vizsgálati módszerekkel (pl. elektromosan kiváltott fibrillációval) megállapítottuk, hogy kis emlősállatoknál a találmány szerinti vegyületek 2—50 mg/ kg testsúly adagokban antiaritmikus hatást váltanak ki. Azt is megállapítottuk, hogy a találmány szerinti vegyületek különösen jól használhatók ventrikuláris aritmiálk elhárítására és helyrehozására. Különösen hatásos antiaritmiás szerként az 1--(a-metilfenetil)-3-(p-toliliszulfonil)-ikarbamid; ez különösen alkalmasnak bizonyult szupraventrikuláris aritmia kezelésére. Mint az 1. táblázat adataiból látható, ez a vegyület különösen hatásos 5 mg/kg testsúly adagszinten. Egy másik különösen hatásos vegyület az l-metil-l-(a-metilfenetil)-3-(p-toUlszulfonü)-karbamid. Mindkét vegyület hatásosabb a (d-et-metilfenetil) alakban, .amely az l-(d-a-metilfenetil)-3-(p-tolilszulfonil)-kairbaimid esetében a balraforgató alak, az l-meül-l-(d-a-metilfenetil)-3-(p-tolilszulfonil)-karbamid esetében pedig a jobbraforgató alak. 1. táblázat l-(a-Metilfeneitil)-3-(p-toiMlszulfonil)-karbamid és propranolol antiaritmiás hatása digitalisztoxicitásnál. Szabálytalan Hatástartam Kezelés, i. v. x/ szívverés % perc Kontroll 80—95 30 Kísérleti anyag 1 mg/kg nincs változás — 2 mg/kg 50 60 5 ,mg/kg. 10 120 10 mg/kg. 70 60 irropíranoJAj'i 1 mg/kg 50 30 2 /mg/kg 50 30 6