161766. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitro-imidazol-származékok előállítására
3 161766 4 sere előnyösen metil-, etil-, butil-, allil- vagy benzil-csoportok jönnek számításba. Az alkilcsoportok terminálisán halogén-, hidroxi-, alkoxi-, aciloxi- vagy toziloxicsoportokkal lehetnek helyettesítve. Az R3 -ban szereplő hidroxilcsoportok éterezése alifás és aromás karbonsavak vagy szulfonsavak, mint például ecetsav, vajsav, benzoesav, fahéjsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, butánszulfonsav jön számításba. N-helyettesített amino-csoportként előnyösen mono- és dialkilaminocsopqrtok kerülnek szóba, mimellett mindegyik alkilcsoport 1—5 C-atomot tartalmazhat. Ezenkívül acilezett és szulfonilezett aminocsoportok vehetők figyelembe, mint például acetil-, propionil-, butiril-, metánszulfonil-, benzolszulfonil- és toluolszulfonilamino-csoportok. N-helyettesített aminoalkoxicsoportként előnyösen telített és telítetlen, mono- és dialkilaminoetoxi-, szabad és észterezett mono- és di-(hidroxialkil)-aminoetoxi, mono- és dicikloalkil-aminoetoxi-, hexa-, okta- és dekametiléniminoetoxi-, pirrolidinoetoxi-, piperidinoetoxi-, piperazinoetoxi- és morfolinoetoxicsoportok alkalmazhatók. Az alkil- és cikloalkilcsoportok 1—5 C-atomot tartalmaznak. A gyűrűs bázisok alkil-, hidroxi-, aciloxi-. acil-, hidroxialkil- vagy aciloxialkilesoportokkal — az alkil- és/vagy acil-maradékban 1—5 C-atommal — lehetnek helyettesítve és közvetlen kötésekkel és/vagy alkiléncsoportokkal áthidalva. Az aminocsoportokkal alkotott sók képzésére például sósav, kénsav, foszforsav, tejsav, ecetsav, propionsav, citromsav, benzoesav, borostyánkősav, heptaglukonsav etc. kerülhet alkalmazásra. A sóképződés azáltal is bekövetkezhet, hogy a tercier amint alkilhalogeniddel, dialkilszulfáttal vagy alkilszulfonáttal kvaterner sóvá alakítjuk. Az új vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a) egy II általános képletű aldehidet, amelyben X jelentése a fenti, vagy az aldehid valamelyik funkcionális származékát egy III. általános képletű vegyülettel — amelyben Y és Z, Rj—R3 jelentése a fenti — reagáltatjuk, és végül adott esetben egy szabad hidroxil- illetve aminocsoportot acilezünk vagy szulfonálunk vagy .az acilezett illetve szulfonilezett terméket elszappanosítjuk, vagy egy hidroxil-csoportot egy halogénatomra kicserélünk, vagy szulfoniloxi- vagy halogén-vegyületeket primer vagy szekunder aminokkal reagáltatunk, és adott esetben az amino-vegyületeket szerves vagy szervetlen savakkal, alkilhalogenidekkel, dialkilszulfátokkal vagy alkilszulfonátokkal sóikká alakítjuk, vagy b) egy IV általános képletű vegyületet — amelyben X, Y és Z, valamint Rj—R3 jelentése a fenti — nitrálunk, vagy c) abban az esetben, ha Y és Z a végtermékben együtt egy gyűrűképző —SO—, —SO2—, vagy —CH2—SO-hidat jelent, egy V. általános képletű vegyületet — amelyben X és Rí—R3 jelentése a fent megadott és D a—S—, —S—CH2, —CH2 —S-csoportot jelenti — oxidálunk. Az a) szerinti eljárást szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten savas közegben, előnyösen egy 1—5 C-atomos, alifás karbonsav anhidridjében vagy jégecetben konc. kénsav hozzáadásával végezzük. A kondenzációt végrehajthatjuk sósav-tartalmú etanolban, hangyasavban, ortofoszforsavban és piperidin/jégecetben is, A hidroxilcsoportok vagy aminocsoportok átalakítása során bekövetkező acilezés adott esetben elszappanosítással visszafordítható, másrészt oly módon acilezett termékek előállítása következhet be, ha a kondenzációt az acilezéshez kívánt sav anhidridje jelenlétében hajtjuk végre, ha ez alifás és 1—6 C-atomot tartalmaz, vagy aminocsoportokat a megfelelő savkloriddal vagy anhidriddel átalakítjuk. Az R3-ban szereplő amino-alkoxi-csoportok kialakíthatók a megfelelő toziloxi- vagy halogén-vegyületek megfelelő aminokkal való átalakításával is. Ennek során ezeket a halogénvegyületeket előnyösen a megfelelő hidroxilvegyületekből állítjuk elő halogénezőszerekkel. például tionilkloriddal vagy bromiddal. Az aminocsoDortokat tartalmazó vegyületek sóképzése végrehajtható utólag is. Az aldehidek funkcionális származékaiként előnyösen a diacetátokat említhetjük. A b) szerinti nitrálás történhet ismert módon, néldáu! salétromsavval cc. kénsavban, vagy a BF;?—N?Cv,-komplexszel. A b) szerinti eljárással szemben általában előnyben részesíthetjük az a) szerinti eliárást. A kénatom c) szerinti, szulfoxiddá vagy szulfonná való oxidálása történhet néldául hidrogénperoxiddal, vagy szerves per savakkal. Az új vegvületek jó antibakteriális és antifungális hatást mutatnak: különösen fiatékonvak Protozoákkal, és ezek közül speciálisan a Trichomonas vaginalis-szal szemben. Az I. táblázat néhány jellemző példa kapcsán mutatja be az in anvagok fokozott hatását Trichomonas vaginalis-szal szemben, összehasonlító anyagként a trihomómá'zis ellenszereként ismert kereskedelmi preparátum, a Metronidazol szolffált (ezt az 1960. március 21-én publikált 1 212 028. sz, francia szabadalmi leírás ismerteti). Ezen vegyületek hatékonyságával, és számos más 5-nitro-imidazollal kapcsolatban, amelyek közül egyik sem volt aktív, lásd C. Cosar cikkét (Arzneimittelforschung 16. 23. 1966). I. táblázat Minimális gátló knncen+ráció Tr. "aginalis-szal szemben, gamma/ml 6,7-dimetoxi-2-(5-nitro-l-metil-2-imidazolil-metilén)-3-benzofuranon 0,024 2
