161761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiamfenikol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 161761 4 rostyánkősav-félészter nátriumsójának (a továbbiakban CPS.Na) toxicitása, amelyet a II. táblázatban közelebbről ismertetünk. Ha a TPS.A-t bőr alá befecskendezzük, akkor azt tapasztaljuk, hogy nem okoz izgató hatást. 5 A meghatározásinál a Trypan Blue felhasználásán alapuló kapilláris permeabilitás növekedési módszert alkalmazzuk. A TPS.A injekcióval kiváltott kapilláris permeábilitásnövekedés nem csupán csekély mértékű a CPS.Na vagy TPG.HCl 10 hatásához képest, hanem gyakorlatilag megegyezik a só oldat hatásával (v. ö. III. táblázat). További előnyt jelent, hogy a TPS.A nem okoz necrosist az injektált helyen, ellentétben a TPG. HCl vagy CPS.Na hatásához képest, ha ezeket 15 szubkután egereknek adjuk (adatok a IV. táblázatban). A TPS.A vérszintje jóval magasabban alakul ki, mint a klóramf enikol-borostyánkősavfélészter argininsójának hasonló tulajdonsága patkányokon és kutyákon vizsgálva (v. ö. V. és 20 VI táblázat). A TPS.A biológiailag aktív alakjának vizelettel való kiválasztási mértéke jóval magasabb, mint a CPS.Na esetében és csaknem összehasonlítható a TPG.HCl értékével a VII. táblázat ta- 25 núsága szerint. A kapott eredményeket összefoglalva megálla^ píthatjuk, hogy oldhatóság, az oldat pH-értéke, toxicitás, helyi izgató hatás, vérszínt és vizelettel való kiválasztás miértéke szempontjából a TPS.A 30 a legjobb vegyület injekciós célokra az eddig ismert tiamfenikol- vagy klóramfenikol-származékokhoz képest. I. táblázat TPS.A oldat pH-értéke 40%-os tiamfenikol koncentrációnak megfelelő vizes oldatra vonatkoztatva Vegyület TPS.A 7,0 TPG.HCl 3,0 CPS.Na 6,0 II. táblázat TPS.A akut toxicitása Kísérleti állat: egér (ICR nőstény) ötös csoportban. Adagolás: intravénás Vegyület LD50 mg/kg TPS.A TPG.HCl TP CP CPS.Na > 3000 245 368 245 1000—3000 III. táblázat TPS.A helyi izgató hatása Módszer: 05 ml TPS.A 40%-os oldata vagy TP vagy CP másik származékának előbbivel ekvivalens hatóanyag-mennyiségű oldatát nőstény nyúl hátbőró alá befecskendezünk, majd 1%-os Trypan Blue oldatot adunk intravénás injekció útján és a színezékből lerakódott mennyiséget az injekció beadagolási. helyén kolorimetriás úton meghatározzuk. Vegyület Sóoldat TPS.A TPG.HCl CPS.Na Kiinyert színezék (rnikrograrnm) 4,5 pH-érték 30 perc után 40 45 50 55 60 65 11,5 11,2 6,1 IV. táblázat TPS.A necrotizáló hatása Kísérleti állat: egér (ICR nőstény) négyes csoportban. Adagolás: 0,1 ml TP vagy CP-vel ekvivalens 40%-os hatóanyagtartalmú oldat, szubkután beadva az állatok hátrészébe. Megfigyelés: necrosis előfordulási aránya 2 nap után Vegyület TPS.A TPS.HC1 CPS.Na Necrosis előfordulási aránya %-ban 0 100 V. táblázat 50 TPS.A vérszintje Kísérleti állat: patkány (Wistar nőstény) hármas csoport. Adagolás: 50 mg/kg, szubkután. Mérés: bioteszt érték szuperponálásos módszerrel Streptococcus hemolyticus felhasználásával. 35 öra adagolás után Vérszint TPS.A (mikrogramm/ml) CPS.A 0,5 1 1,5 2 3 5 26,3 27,7 23,5 16,7 7,0 0 16,1 11,0 7,0 4,9 1,4 0 VI. táblázat TPS.A vérsizftnt Kísérleti állat: kutya (Beagle hím) keresztezett, kettes csoport. Adagolás: 50 mg/kg intramuszkulárisan. Mérési mód: V. táblázat szerint. Öra Vérszint (mikrogramm/ml) adagolás után TPS.A CPS.A 0,5 1 1,5 2 2,5 3,5 5 3,6 VII. táblázat TPS.A vizelettel való kiválasztása Kísérleti állat: Wistar nőstény, kettesniégyes csoportok. 26,3 16,0 26,8 18,9 22,3 16,4 19,0 13,4 15,9 11,3 11,5 6,9 6,2 < 2,8 3,6 < 2,5 2
