161761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiamfenikol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

5 161761 6 Adagolás: 100 mg/kg szubkután. Mérési mód: bioteszt érték lemezes diffúziós módszerrel Staph, aureus 209 p. felhasználásával Vegyület Kumulatív vizelettel való kiválasztási arány 24 órával adagolás után (%) TPS.A CPS.Na TPG.HC1 55,3 4,0 56,9 A találmány szerinti eljárásban használt II képletű tiamf enikol-borostyánkősa v-f élésztert, mint kiindulóanyagot a III képletű tiamfenikol és a IV képletű borosty£nkősav-anhidri.d reakciójával készítjük. Ezt a reakciót a B reakcióvázlaton szemléltetjük. A III képletű tiamfenikol és a borostyánkősav-anhidrid reakciójánál egy szokásos indifferens szerves oldószert használunk fel közegként vízmentes állapotban. A reakció lefutása különösen előnyös akkor, ha éter-típusú oldószert, mint dioxánt vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk. A reakció kivitelezésénél szobahőmérséklettől kezdődően az oldószer forrpontjáig terjedő hőmérsékleti tartományt használhatjuk. A reakcióidő a reakció hőmérsékletétől függ 75— 80 C° között. A találmány szerinti eljárás a bázisos aminosavval képzett I általános képletű só előállítására azzal jellemezhető, hogy II képletű tiamfenikol-borostyánkősav-félésztert egy bázisos aminosavval reagáltatunk, így sót képezünk, amelyet az oldószertől mentesítünk. A II képletű tiamfenikol-borostyánkősav-félészter önmagában csekély mértékben oldódik vízben, azonban szobahőmérsékleten egy bázisos aminosav vizes oldatával elkeverve oldahatóvá válik és sót képez. A tiamfenikol-borostyánkősav-félészter és a bázisos aminosav közötti legelőnyösebb mólarány az ekvimolekuláris arány, a reakció után következő izolálási művelet szempontjából. A reakció kielégítően végbemegy még szobahőmérsékleten is és a reakció végén a II képletű tiamfenikol-borostyánkősav-félészter teljesen feloldódik a bázisos aminosav oldatban. A reakció befejezése után az oldószert célszerűen csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Fagyasztó szárítással azonban a termék előnyösebb alakban nyerhető ki. A nyers termék megfelelő oldószerből adott esetben átkritályosítható. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a tiamfenikol-borostyánkősav-félészter argininnel, lizinnel, ornitinnel, histidinnel és triptofánnal képzett sói és ezek mindegyike in vivo magas baktericid hatást mutat. A találmány szerinti módon készített új vegyületek oldatalakban használhatók, ha azokat egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagban vagy hígítószerben, mint steril desztillált vízben, vagy steril sóoldatban feloldjuk. Mivel a vegyületek toxicitása rendkívül csekély, a hatóanyagok nagy mennyiségben adagolhatok a páciens állapotától függően. Általában azonban tiamfenikolra számítva 0,5—2 g-ot adagolunk 5—50 súly%-os oldat alakjában. Az eljárást a következő kiviteli példákban kö-5 zelebbről ismertetjük anélkül, hogy a találmány oltalmi körét a megadott példáikra korlátoznánk. 1. példa 10 30 ml dioxánban és 15 ml piridinben 7,1 g tiamfenikolt és 2,0 g borostyánkősav-anhidridet oldunk, majd ezt keverés közben 4 és fél óra hosszat 75—80 C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció befejezése után az oldószert 15 csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk. A képződött oldatot keverés közben sósavval semlegesítjük, amikor fokozatosan kristályok válnak ki. A kapott 6,3 g nyers kristályos tiamfenikol-borosityánkősav-fél-20 észtert etilacetátból átkristályosítjuk. Az olvadáspont 147—148 C°. Analízis (CieHigOgNC^S) Számított: C: 42,11% H: 4,20% N: 3,07% Cl: 15 54% S: 7 03% 25 Talált:' C: 42,25% H: 4,29% N: 3,01% Cl: 15,31% S: 6,94% 2. példa 30 0,17 g arginint 10 ml vízben feloldunk. Az oldathoz 0,456 g tiamfenikol-borostyánkősav-félésztert adunk, amely szobahőmérsékleten 10 perc leforgása alatt keverés közben feloldódik. A kismennyiségű oldhatatlan terméket eltávo-35 lítjuk, az oldatot fagyasztással szárítjuk, így fehér poralakban 0,615 g tiamfenikol-borostyánkősav-félészter arginin sójához jutunk. Az olvadáspont 132—136 C° (bomlik). Analízis (C22H33O10N5CI2S) 40 Számított: C: 41,91% H: 5,27% N: 11,11% Cl: 11,25% S: 5,09% Talált: C: 41,81% H: 5,40% N: 11,38% Cl: 11,09% S: 5,02% 45 3. példa 0,456 g tiamferúkol-borostyánkősav-félésztert 10 ml vízben szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz keverés közben szobahőmérsékleten 50 0,146 g L-lizint adunk. 10 perc leforgása alatt átlátszó tiszta oldat képződik. A kismennyiségű oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot dioxánnal eldörzsöljük, így 55 fehér kristályok alakjában a tiamfenikol-borostyánkősav-félészter L-lizin sójához jutunk. Hozam: 0,55 g. Olvadáspont: 113—117 C° (bomlik). Analízis (C22H33O10N3CI2S) 60 Számított: C: 43,86% H: 5,52% N: 6,97% Cl: 11,77% S: 5,32% Talált: C: 43,95% H: 5,43% N: 6,88% Cl: 11,51% S: 5,19% 65 3