161747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 4a,10b-helyzetekben cisz-kapcsolású szubsztituált benzo[c] [1,6] naftiridinek előállítására

161747 agregáció erős gátlásában. (Born-féle turbidimetrikus módszer). Határozott gátló hatás figyelhető meg már 2—10 /íg/ml koncentrációnál; csaknem teljes (80—100'%) a gátlás kb. 50 /tg/ml koncentráció fölött. Ezek a tulajdonságok különösen kitűnnek a cisz-1,2,3,4, 4a,10b-hexahidro-8,9-dimetoxi-2-metil-6-f enil-benzo [c] [1,6] naftiridinnél. Az új vegyületek hatásuk alapján alkalmasak olyan megbetegedések elhárítására és gyógyítására, amelyekben tromboemlbolikus komplikációk, beleértve mikrotrombusok képződését, jelentős szerepet játszanak. Az alkalmazott adagok természetesen változnak a beadás módjától és a kezelendő állapottól függően. Kísérleti állatoknál általában kielégítő eredmény érhető el 0,1—4,0 mg/kg testsúly napi adaggal, szükség esetén 2 vagy 3 részletben \ragy r-atard alakban alkalmazva. JNagyotoD emlősök számára a napi adag 10—400 mg. Perorális alkalmazásra a részadagok 3—200 mg I általános képletű vegyületet tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozókkal együtt. Gyógyszerként az I általános képletű vegyületek és vízben oldható, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik magukban vagy farmakológiailag közömbös segédanyagokkal együtt a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában adhatók be. Azok a kiindulási anyagok, amelyek előállítását nem ismertetjük, már ismertek, vagy ismert eljárásokkal vagy az itt leírtakkal analóg módon állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében közel állnak az 1 542 649 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett, a 6-ihelyzetben 2,2-difeniletilcsopórttal szubsztituált benzo[c][l,6] naftiridin-származékok, továbbá az 1549 379 számú francia szabadalmi leírásban közölt, a 6-helyzetben adott esetben metilcsoporttal szubsztituált benzo[c][l,6]naftiridinszármazékok. Az előbbiek a szívre és a vérkeringésre hatnak, az utóbbiak fájdalomcsillapító hatásúak. A találmány szerinti eljárással készült, a 6-helyzetben adott esetben szubsztituált fenilcsoportot hordó ibenzo[c][l,6]naftiridin-származékok ezzel; szemben a vérlemezkék aggregációját gátolják, és trombotikus tünetek megelőzésére és kezelésére alkalmasak. A következő példákban ismertetjük a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását korlátozás szándéka nélkül. Minden hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adunk meg, és azok korrigálatlanok. 5 g cisz-4-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)-l-metil-piperidin-dihidrokloridot és 7 g benzaldehidet 50 ml tömény sósavval és 50 ml dioxánnal 16 óra hosszatt 100°-on melegítünk. Ezután a reakció-5 keveréket vákuumban erősen koncentráljuk, vízzel hígítjuk, és a vizes fázist a benzaldefyid feleslegének eltávolítására kétszer éterrel extraháljuk. A vizes fázist híg nátriumhidroxid; oldattal 12 pH-ig meglúgosítjuk, és metilénklorid-10 dal háromszor extraháljuk. Az egyesített fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk. Vákuumban bepárolva nyers diasztereoizomer keverék marad vissza, ezt további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben. 15 b) cisz-l,2,3,4,4a,10b-Hexahidro-8,9-dimetoxi-2-metil-6-fenil-benzo[c] [1,6] naftiridin Az a) szakaszban kapott 1 g diasztereoizomer 20 keveréket 10 ml dioxánban oldjuk, és szobahőmérsékleten 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,5 g káliumpermanganátnak 15 ml vízzel * készült oldatát. 30 perc múlva a kicsapódott mangándioxidot kiszűrjük, a szűredéket bepároljuk, 25 a száraz maradékot metilénklorid és víz között megosztjuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 5 ml vízmentes alkoholban oldjuk, és a cím szerinti vegyület dihidrokloridját hidro-30 génkloridgáz bevezetésével kicsapjuk. Ebből szokásos módon felszabadítjuk a cím szerinti vegyületet, és etilacetát és petroléter elegyéből kikristályosítjuk. Olvadáspontja 126—128°. Hozam 38%. 35 2. példa cisz-l,2,3,4,4a,10b-Hexahidro-8,9-dimetoxi-2-40 -metil-6-f enil-benzo

[c] [1,6] naftiridin Az 1. példa a) szakaszában kapott diasztereoizomer keverékből 2 g-ot 30 ml vízben és 3 ml ecetsavban oldunk, az oldathoz 10 g higany(II)-45 acetátot adunk, és visszafolyatás közben 10 óra hosszat forraljuk. A kicsapódott higany(I)acetátot kiszűrjük, és a szűredékben maradt higanyionokat kénhidrogén bevezetésével kicsapjuk. Szűrés után a szűredéket nátriumhidroxid 50 oldattal meglúgosítjuk, és metilénkloríddal extraháljuk. A nyers termékből kovasavgélen való oszlopkromatografálással elkülönítjük a cím szerinti vegyületet, és az 1. példában leírt módon kikristályosítjuk. Olvadáspontja 126—128°. Ho-55 zam 12%. 1. példa cisz-l,2,3,4,4a,10b-Hexahidro-8,9-dimetoxi-2-' -metil-6-fenil-benzo [c] [1,6] naftiridin a) cisz-l,2,3,4,4a,5,6,10b-Oktahidro-8,9-dimetoxi-2-metil-6-f enil-benzo [c] [1,6] naftiridin 3. példa 60 cisz-l,2,3,4,4a,10b-Hexahidrö-8,9-diniétoxi-2-metil-6-f enil-benzo [c] [1,6] naftiridin Az 1. példa a) szakaszában kapott diasztereoizomer keverékből 1 g-ot 20 ml toluolban 5 g ak-65 tivált mangándioxid jelenlétében visszafolyatás 2