161745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-6,7-8-trialkoxikinazolinok előállítására
3 161745 4 ponense. A reakciót célszerűen —10 és +50 C°, előnyösen +5 és +20 C° között hajtjuk végre. Az a) eljáráshoz nitrálószerként használható továbbá egy fémnitrát, például nátrium-, rézvagy előnyösen ezüstnitrát és egy ,OR5 W általános képletű foszfor- vagy tiofoszforsaydiészterklorid keveréke — ebben a képletben W a fenti jelentésű, és R5 1—4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen etilcsoportot jelent —. Ebben az esetben előnyösen 20 és 100 C° között végezzük a műveletet, és oldószerként acetont és acetonitrilt alkalmazunk. Ez az eljárás ugyan a találmánynak nem előnyös végrehajtási módja, de a legegyszerűbb esetékben célszerűen alkalmazható, például olyankor, amikor R hidrogénatomot jelent, és Rí a fent b)-vel jelölt csoporttól eltérő jelentésű. A ß) eljárást célszerűen —10 és +100 C° között, előnyösen 10 és 80 C° között és előnyösen valamely iners szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként alkalmasak aromás oldószerek, mint a benzol, ciklikus éterek, mint a dioxán, vagy kevés szénatomos alkanolok, mint az izopropanol, ez utóbbi különösen. Adott esetben a IV képletű vegyületek feleslege is használható oldószerül, feltéve, hogy azok a reakció körülményei között folyékonyak. Az eljárás célszerűen iners savlekötőszer, például nátriumkarbonát, jelenlétében hajtható végre. Az I képletű vegyületek ismert módon különíthetők el és tisztíthatók. Az a) eljáráshoz használt II általános képletű 4-«mino-6,7,8-triaJkoxi-kinazolinok hidroxivegyületeihez úgy juthatunk, hogy a már említett III általános képletű, a 4-helyzetben megfelelően szubsztituált 6,7,8-trialkoxi-kinazolinokat HN—R3 R4 ~^~"s ' VI képletű aminokkal — ebben a képletben R3 és R4 a fenti jelentésűek — reagáltatunk. Az eljárás előnyösen valamely iners, például a ß) eljárásnál már ismertetett típusú oldószerben hajtható végre. Esetleg a VI általános képletű vegyületek feleslege is felhasználható erre a célra. Célszerűen 20 és 150 C° között, előnyösen 50 és 100 C° között, továbbá valamilyen savlekötőszer, például nátriumkaribonát, jelenlétében végezhető az eljárás. A ß) eljárásiban, valamint a II általános képletű vegyületek előállítására kiinduló anyagként használt, a 4-helyzetlben megfelelően szubsztituált III általános képletű 6,7,8-trialkoxWsinazolinok a következőképpen állíthatók elő: o) VII általános képletű 6,7,8-triaikoxi-kinazolin-4(3H)-onokat — ebben a képletben Y, Yi és Y2 a fenti jelentésűek — szokványos klórozó vagy brómozó szerekkel, például foszfor-5 oxikloriddal vagy -oxibromiddal reagáltatunk, amikor is Illa képletű 44dór-, illetve 4-bróm-6,7,8-trialkoxi-kinazolinokat kapunk — ebben a képletben Y, Yi, és Y2 a fenti jelentésűek — viagy 10 p) a fent említett Illa általános képletű 4--klór-, illetve 4-Jbróm-6,7,8-trialkoxikinazolinofcat ZOH VIII 15 képletű hidroxivegyületekkel reagáltatunk — ebben a képlelíben Z a fenti jelentésű —, és így Illb általános képletű 4-Jhelyzetben oxiszubsztituált 6,7,8-trialkoxiJ kinazolin-származékokhoz —• ebben a képletben Y, Yi és Y2 a fenti jelen-20 tésűek — jutunk, vagy g) IX általános képletű 6,7,8-trialkoxi-kinazolin-4(3H)-tionokat — ebben a képletben Y, Yi és Y2 a fenti jelenésűek — 25 ZX X képletű halogén vegyületekkel reagáltatunk — ebben a képletben Z a fenti jelentésű, és X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent —, és ily mó-30 don IIIc általános képletű, 4-helyzetben tioszubsztituált 6,7,8-trialkoxi-kinazolinokat kapunk — ebben a képletben Y, Yi, Y2 és Z a fenti jelentésűek —. A VII általános képletű kiinduló anyagokhoz 35 úgy jutunk, hogy XI általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Y, Yi és Y2 a fenti jelentésűek — fomiamiddal kondenzáltatunk. Az eljárás ismert módon hajható végre, például a reakciókeverék vissaafolyási hőmérsékle-40 tén. A IX általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módon előállíthatók, például úgy, hogy a már említett VII általános képletű vegyületeket iners szerves oldószerben foszforpen-45 taszulfiddal reagáltatjuk. A XI általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerrel előállíthatók, például úgy, hogy XII általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Y, Yi és Y2 a fenti jelentésűek — redukálunk. Az 50 eljárás szokásos módon hajtható végre, például katalitikus hidrogénezéssel, például palládiumszén katalizátornál. A XII általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő. 55 Az I általános képletű vegyületek szabad bázisai esetleg ismert módon savaddiciós vegyületekké alakíthatók át, vagy megfordítva. Az I általános képletű vegyületek farmakológiailag hatékonyak, és ezért gyógyszerekként 60 használhatók. Hatásuk elsősorban vérnyomáscsökkentő, így vérnyomáscsökkentő gyógyszerként alkalmazhatók. Alkalmasak továbbá koszorúértágításra is. A napi adag 6—500 mg lehet, előnyösen 1,5—250 mg-os részadagolásban, na-65 ponta 2—4-szer, vagy késleltetett alakban.
