161745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-6,7-8-trialkoxikinazolinok előállítására
161745 5 6 Az I általános képletű vegyületek felhasználhatók továbbá angina ellen vagy annak megelőzésére is, ilyenkor a napi adag 0,1—60 ing, és az 0,025—30 mg-os részadatokban, naponta 2—4-szer, vagy késleltetett adagban adható be. Az 1, 2a, • 2lb és 21 példáikban ismertetett vegyületek ezenkívül antiaritaúás hatásúak, és antiaritmiás szerekként" alkalmazhatók. Megfelelő napi adagjuk 3—100 mg, előnyösen 0,75—50 mgos részadagokban, naponta 2—4-szer, vagy késleltetett alakban. Az ismertetett vegyületek szabad bázisaik vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik alakjában alkalmazhatók. Megfelelő savaddiciós sók például a fumarátok, maleátok, metilszulfonátok, nitrátok vagy szulfátok. Az ismertetett vegyületek perorálisan vagy parenterálisan adhatók be, és a szokásos segéd-és adalékanyagokkal megfelelő gyógyszeralakokká dolgozhatók fel. Egy tabletta például 25 mg I általános képletű -vegyületből, pl. 4-[3-bisz-(2-hidroxietil)-aminopropil]-amino-6,7,8-trimetoxi-lkinazolin-dinitrát-dimaleátból, 10 mg tragantból, 197,5 mg laktózból, 25 img kukoricakeményítőiből, 15 >mg talkumiból és 2,5 mg magnéziumsztearátból állhat. Különösen kedvező hatásuk miatt farmakológiai szempontból az I általános képletű vegyületek közül az 1, 2a, 2b, 2c és 2m példákban leírtak kiemelkedő fontosságúak. Az I általános képletű vegyületekhez kémiai szerkezet szempontjából közelálló, fájdalomcsillapító és nyugtató hatású 4-aminoalkilaminoazolinokat a 3 449 498 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. 1. példa 4- {3- [Bisz-(2-hidroxietil)-amino] -propil}-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin-dinitrát [a-eljárás] a) 2-Amino-3,4,5-trimetoximetilbenzoát 39 g 2-nitro-3,4,5-trimetoximetilbenzoát, 100 ml ecetsav és 2,5 g 5%-os palládiumszén katalizátor keverékét 60 C° hőérsékleten 25 órán át 3,5 att nyomáson hidrogénnel rázzuk. Utána leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot metilénklorid és fölös nátriumkarbonát oldat között megosztjuk. A metilénkloridos oldatot megszárítjuk, ós vákuumban ibepárolju'k. Az így kapott olaj (fp. 105 C°, 5X10~3 torr) desztillálása után 2-amino-3,4,5-triimetoximetilbenzoátot kapunk olaj alakjában. b) 6,7,8-Trknetoxi-kinazolin-4(3H)-on 24,2 g 2-amino-3,4,5-trimetoximetilbenzoát 80 ml 99%-os formamidos oldatát 1,25 órán át viszszafolyatás közben melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük, hozzáadunk 200 ml jeges vizet, a szilárd anyagot szűrőre visszük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. 6,7,8-trimetoxi-kinazolin-4(3H)ont kapunk. Olvadáspontja: 220—222 C°. Hozam 74%. c) 4-Klór-6,7,8-trimetoxii-<kinazoliri 5 11,6 g 6,7,8-trimetoxi-kinazolin-4(3H)-on és 40 ml foszforoxiklorid keverékét 20 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióikeveréket lehűtjük, és 0 C°-on fölös híg amimóniumhidr-10 oxid oldatba öntjük. A kapott keveréket 0 C°on 350 ml kloroformmal kirázzuk, a szerves fázist megszárítjuk, és kovasavgélen átbocsátjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 4-klór-6,7, 8-metoxi-kinazolint kapunk. Olvadáspontja: 15 110 C°. Hozam: 82%. d) 4-{ 3-[Bisz-(2-hidroxietil)-amino]-propil} --amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [II vegyület] 20 6 g 4-klór-6,7,8-trimetoxi-kinazolin, 4,2 g 3--bisz-(2-hidroxietil)-aminopropilamin és 3,5 g nátriumkarbonát keverékét 35 percig 50 ml izopropanollal visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket leszűrjük, az oldószert vá-25 kuumíban eltávolítjuk és a kristályos maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. 4 {3-[Bisz-(2-hidroxietil)-amino]-propil} -amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolint kapunk. Olvadáspontja 142—144 C°. Hozam 94%. 30 e) 4-{3-[Bisz-(2-hidroxietil)-arnino]-propil}-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolindinitrát 6,42 g 4- {3-[Bisz-(2-hidroxietil)-amino]-pro-35 pil}-amino-6,7,8-trimetoxikinazolinnak 30 ml jégecettel készült oldatát 6 perc alatt állandó keverés köziben 14,2 ml ecetsavanhidridnek és 4,73 ml 90%-os salétromsavnak 3—10 C°-ra hűtött keverékébe csepegtetjük. Miután az egész 40 anyagot hozzáadtuk, még további 5 percig keverjük, és az így kapott keveréket 300 ml eoetsav oldatból és nátriuimacetát oldatból álló 1:1 mólos pufferrendszerhez adjuk. Az így kapott keveréket 200—200 ml etilacetáttal háromszor 45 extraháljuk, majd az egyesített kivonatokat 5 C°-on fölös nátriuimkarbonát oldattal mossuk, megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékhoz 3,08 g imaleinsavnak 25 ml etanollal készült oldatát adjuk. Az így kapott keve-50 rék vákuumban való koncentrálása után szilárd anyag válik ki, ezt szűrőre visszük, hideg (0 C°os) etanollal mossuk, megszárítjuk, és metanolból átkristályosítjuk. 4-{3-[Bisz-(2-hidroxietil)-amino]-propil} -amino-6,7,8-trimetoxi-kinazo-55 lindinitrát-dimaletátot kapunk. Olvadáspontja: 107 C° (bomlik). Hozam 80%. 2. példa 60 [(a) eljárás] Az 1. példával analóg módon és a megfelelő kiindulási anyagok kellő mennyiségben történő 65 felhasználásával a következő vegyületekhez ju-3
