161734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhatású glükózamin-szulfát előállítására
5 161734 6 edénybe bemérünk 35 liter vízmentes metanolt és ehhez apró darabokban hozzáadunk 700. g fémnátriumot, a reakcióedény hűtése közben, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a 30 C9 -ot. Az így kapott nátriummetilát-oldathoz 6 kg (27,9 5 mól) glükózaminhidrokloridot adunk és 5 percig erőteljesen keverjük. A levált nátriumkloridot • centrifugálással további 5 perc alatt eltávolítjuk és a szűrletet ( a glükózamin-tbázis metanolos oldatát) egy reakcióedénybe helyezzük, lehűtjük 10 0 C°-ra és 30 perc alatt hozzáadunk 1 liter 20% kéntrioxidot tartalmazó füstölgő kénsavat. Szuszpenziót kapunk, amelyet még mindig 0 C°on egy órát keverünk, ezután 50 liter acetont adunk hozzá és a szuszpenziót centrifugáljuk. A szilárd terméket acetonnal, majd éterrel mossuk. A mosott terméket szétterítjük egy tálcára kb. 1,5 cm-es rétegben, és a tálcát egy 50 C°-ra előmelegített kemencébe helyezzük, ahol a terméket- élénk levegőárammal állandó mozgásban tartva, megszárítjuk. Termelés: 5,5 kg (86,4%) Tisztaság: 99,4% Olvadáspont: 116 C°. 2. példa 15 20 25 A stabüizátorként N-acetüdietanolamint és glükózaminhidrokloridot tartalmazó kompozíció összetétele például a következő lehet-C) glükózaminszulfát 40 mg güükózaminhidrojodid 40 mg N-acetildietanolamin 4,4 mg glükózaminhidroklorid 6 mg Alkalmazhatunk a fenti értékek közötti koncentrációkat, általában azonban célszerű betartani a feltüntetett arányokat. Ugyanilyen módon az orális adagolásra megfelelő összetétel a következő lehet tabletta, kapszula vagy más alkalmas kiszerelési alak esetében: D) glükózaminszulfát glükózaminhidrojodid nátriumbiszulfit 125 mg 125 mg 22 mg A gyógyszer alkalmazható kúpok formájában is, amelynek összetétele például a következő lehet: E) glükózaminszulfát glükózaminhidrojodid nátriumbiszulfit 200 mg 200 mg 40 mg Megismételjük az 1. példában leírtakat avval 30 a különbséggel, hogy az 0 liter aceton helyett 40 liter étert alkalmazunk. Az eredmény teljesen azonos az 1. példánál kapottal. 35 3. példa Megismételjük az 1. példában leírtakat avval a különbséggel, hogy az 50 liter aceton helyett 30 liter aceton és 20 liter éter keverékét alkal- 40 mázzuk. Az eredmény teljesen azonos az 1. példánál kapottal. Farmakológiai hatás: A glükózaminszulfát nehezen tartható el akár szuszpenzióban, akár száraz alakban, mivel 45 könnyen oxidálódik. Ezért az alábbiakban olyan összetételeket adunk meg, amelyek gyógyszerféleségek előállítására javasolhatók. Ezek, mint megfigyelhető, igen hatékony stabilizáló komponensként nátriumbiszulfitot vagy N-metildieta- 50 1. táblázat nolamint, és glükózaminhidrokloridot tartalmaznak. Intramuszkuláris vagy intravénás használatra alkalmas ampullák tartalma például a követke ző lehet: Az emberi alkalmazásra javasolt dózis 5—10 mii/nap az A, B és C öszetétel esetében, parenterális (különösen intramuszkuláris vagy intravénás) bevitellel, a D esetben a megadott dózis 2—4-szerese étkezés előtt és E esetében 1—2 kúp/nap. A keverékek terápiás hatásának igazolását állatokon és embereken végeztük. Tengerimalacokat használtunk, amelyekben mesterségesen idéztük elő a rádiusz törését. A készítmények hatását a törés „átlagos gyógyulási idejével" jellemeztük; ezt elsősorban radiológiai, majd hisztológiai szempontból értékeltük. Az állatokat 3 ml/kg testsúly mennyiségű készítménnyel kezeltük. Az alkalmazott preparátumok koncentrációja jelentősen különbözött; ezeket a kapott eredményekkel együtt az 1. táblázatban mutatjuk be, amelyben „GS", illetve „GH" a szulfátot, illetve a hidrojodidot jelenti. Átlagos gyógyulási idő, nap A.) glükózaminszulfát glükózaminhidrojodid nátriumbiszulfit vagy B) glükózaminszulfát glükózaminhidrojodid nátriumbiszulfit 45 img 25 mg 5 mg/ml oldat 45 mg 45 mg 9 mg/ml oldat. 55 60 65 kontroll GS/GH = 1/1 GS/GH = 0,2/1 GS/GH = 1/0 20 12 18 22 A számok a jelenlevő anyag relatív mennyiségét jelzik. Ezekben az esetekben 1= 40 mg/ml. (Például a „GS/GH = 0,2/1" kifejezés azt jelenti, hogy „1 ml oldat 8 mg glükózaminszulfátot és 40 mg glükózaminhidrojodidot tartalmaz".) A kapott eredmények arra mutatnak, hogy a 3
