161711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású szintétikus vegyületek [6-(aminofeniltio-acetilamino)- cefalosporinok] előállítására
15 161711 16 alakjában kapott p-aminometilfeniltioecetsavat jeges vízzel és metilalkohollal mostuk, majd vákuumban, foszforpentoxidon szárítva 43,6 g terméket kaptunk (17%). 0.p.=249—251 C° (boml.) A kapott anyag azonos volt a p-klórmetilfeniltio-ecetsav ammóniumhidroxidos kezelése során kapott termékkel. [p-(terc.-butoxikarbonilaminometil)-feniltio]-ecetsav előállítása 6,2 g (0,043 mól) terc.-butoxikarbonilazidot 60 cm3 tetrahidrofuránban oldva, a kapott oldatot 6,9 g (0,035 mól) p-aminometilfeniltio-ecetsav 80 cm3 In vizes nátriumhidroxid oldatban készített jeges oldatához adtuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 18 órán át kevertük. Eközben kis mennyiségű kiindulási aminosav vált ki, ezt szűréssel távolítottuk el. A tetrahidrofurán zömét csökkentett nyomáson űztük ki. A vizes oldatot egy ízben éterrel mostuk, majd jéghűtés és keverés közben 100 cm3 éterrel extraháltuk, és az oldat pH-ját híg sósavval 3,5-re állítottuk be. Az e fázisban kis mennyiségben kivált további kiindulási aminosavat ugyancsak szűréssel távolítottuk el (összesen 0,9 g aminosavat kaptunk vissza). A fázisokat elválasztottuk és a vizes fázist további 75 cm3 éterrel extraháltuk. Az egyesített éteres fázisokat szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A kapott szilárd maradékot 75 cm3 hideg n-hexánnal mosva, 7,0 g (68%) szilárd, fehér színű, 114—115 C°-on olvadó [p-(terc-butoxikarbonilaminometil)-feniltio]-eeetsavat kaptunk. Az infravörös színképben (Nujol) megtaláltuk a 3350, 1700 és 1680 cm^-nél várt maximumokat, 7-/[p-(terc.-butoxikarbonilaminometil)-feniltio]-acetilamino/-cefalosporánsav-káliumsó előállítása 3,56 g (0,012 mól) [p-(terc.-butoxikarbonilaminometil)-feniltio]-ecetsav (BOC-aminosav) és 2,21 g (0,012 mól) 2,4-dinitrofenol 30 cm3 tetrahidrofuránban készített oldatához 2,47 g (0,012 mól) N,N'-dieiklohexilkarbodiimidet adtunk. A rendszert 1 órán át szobahőmérsékleten hagytuk állni, majd a keveréket szűrtük és az oldatból eltávolítottuk az oldószert. A visszamaradó sárgaszínű olajat 10 cm3 metilénkloridban oldottuk. Ehhez az oldathoz jéghűtés közben hozzáadjuk 3,26 g (0,012 mól) 7-aminocefalosporánsav és 3,0 g (0,03 mól) trietilamin 25 cm3 metilénkloridban készített oldatát, A reakciókeveréket 4 órán át szobahőmérsékleten hagytuk állni, majd éterrel kezeltük. A kivált olajat ismételten oldottuk metilénkloridban és kicsaptuk éterrel, majd metilalkohollal vettük fel és 5 cm3 2,4 mólos n-butilalkoholos kálium 2-etilhexanoát oldattal kezeltük. Éter hozzáadására kivált a cefalosporánsav káliumsója. A csapadékot újból metilalkoholban oldottuk. Éterrel végrehajtott kicsapatás után 5,0 g (82%) sárgaszínű, szilárd halmazállapotú 7-/[-(terc.-butoxikarboiiilaminometil)-feniltio]-acetilamino/-cefalosparánsav-káliumsót kaptunk, amelynek infravörös színképe (Nujol) 3250, 1755, 1690, 1650 és 1600 cm-i-nél mutatott maximumokat. 5 7-[(p-aminometilfeniltio)-acetilamino]-cefa- , losporánsav előállítása 4,7 g (0,008 mól) BOC-csoporttal védett cefalosporánsav-káliumsót, azaz 7-/[-(terc.-butoxi-10 karbonil-aminometil)-f eniltio] -acetilamino/-cefalosporánsav-káliumsót 150 cm3 vízben oldottunk. Az oldatot jégen hűtöttük, 150 cm3 etilacetátot rétegeztünk rá és keverés közben pH = 2,5-ig savanyítottuk. A fázisokat elválasztottuk és a 15 vizes fázist kétszer 75—75 cm3 etilacetáttal extraháltuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat magnéziumszulfát felett szárítottuk és szárazra pároltuk. Az ily módon kapott BOC-csoporttal védett cefalosporánsavat 0 C°-on 25 cm3 tri-20 fluorecetsavval 2 órán át kezeltük, majd étert adtunk hozzá. A kivált szilárd csapadékot szűréssel különítettük el, éterrel mostuk és 125 cm3 vízben szuszpendáltuk. A szuszpenzió pH-ját 3n sósavval jéghűtés közben 1,0-ra állítottuk be. Az 25 eközben kivált kis mennyiségű oldhatatlan anyagot „Celit"-en végrehajtott szűréssel távolítottuk el. A szűrlet pH-ját híg ammóniumhidroxiddal 5,6-ra állítottuk be, majd derítőszénnel kezeltük és „Celit"-en szűrtük. A csaknem színtelen szűr-30 letet kb. 15 cm3 térfogatra pároltuk be és 0 C°ra hűtöttük. A keletkezett fehér színű csapadékot szűrtük, egymásután kétszer 10 cm3 jeges vízzel, kétszer 15 cm3 metilalkohollal és éterrel mostuk. A 7-[(p-aminometilfeniltio)-acetilamin 35 -cefalosporánsav terméket végül vákuumban foszforpentoxidon szárítottuk. A kitermelés 2,2 g (61%) volt. Az infravörös színkép (Nujol) 3250 (NH), 1760 (béta-laktám-karbonil), 1740 (acetoxi-karbonil) és 1660 (amid-karboni)l cm-'-nél mu-40 tátott éles maximumokat. A trifluorecetsavban felvett mágneses magrezonancia színkép ugyancsak teljesen megegyezett a vegyületnek tulajdonított szerkezettel és annak tisztaságát az adatok alapján 95%-osra értékeltük. 45 3. példa E példa valamelyest egyszerűsített eljárást ír le a p-aminometilfeniltio-ecetsav előállítására, 50 amelynek lényege az N-hidroximetilklóracetamidból és feniltioecetsavból kapott kondenzá' ciós termék elkülönítés nélküli hidrolízise. A [p-(terc.-butoxikarbonilaminometil)-feniltio]-ecetsavat kvantitatív kitermeléssel ál-55 líthatjuk elő terc.-butoxikarbonilazidból és az aminosavból, bázisként trietilamint alkalmazva. A BOC-aminosavat trietilamin (metilklorid oldószerben) vagy piridin (benzol oldószerben) jelenlétében tionilkloriddal reagáltatjuk. A reak-60 cióban a BOC-amino-acilklorid keletkezik, amely metilénkloridos oldatban, trietilamin jelenlétében közvetlenül kapcsolható a 7—ACA-val. A védőcsoportot ezt követően hideg trifluorecetsavas kezeléssel távolíthatjuk el. Az eljárást a XI 65 reakciósor szemlélteti. 8
