161711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású szintétikus vegyületek [6-(aminofeniltio-acetilamino)- cefalosporinok] előállítására
161711 17 18 p-aminometilfeniltio-ecetsav előállítása 140,8 g (0,84 mól) feniltioecetsav és 103,7 g (0,84 mól) N-hidroximetilklóracetamid keverékét 1 óra alatt kis adagokban, keverés közben 10— 20 C° hőmérsékleten adtuk hozzá 200 cm3 tömény kénsavhoz. A reakciókeveréket két napig hagytuk állni szobahőmérsékleten, majd két egyenlő részre osztottuk. Az egyik részt azonnal feldolgoztuk, míg a másik részt a feldolgozást megelőzően ugyancsak szobahőmérsékleten további két napig állni hagytuk. A keverékeket a következőképpen dolgoztuk fel: keverés közben 180 cm3 vizet adtunk a keverékhez és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 1,5 óráig forraltuk, majd 30 percig sós jégen hűtöttük. A keletkezett fehér színű csapadékot szűréssel különítettük el és kis mennyiségű, 60 cm3 jeges vízzel mostuk. A mosott csapadékot melegítés közben 400 cm3 vízben oldottuk és az így kapott oldat pH-ját tömény ammóniumhidroxiddal 5,0-ra állítottuk be. Az oldatot éjszakán át 0 C°-on tartottuk, majd a kivált csapadékot szűrtük. A fehér színű szilárd anyagot jeges vízzel és metilalkoHollal mosva, 17,6 g anyagot kaptunk. A két részre osztott reakciókeverék második részét ugyanilyen módon dolgoztuk fel, az első feldolgozáséval megegyező kitermeléssel. Az öszszes kitermelés 34,9 g (21%) volt. O. p. = 250— 252 C° (boml.). [p-(terc.-butoxikarbonilaminometil)-f eniltio] --ecetsav előállítása 7,9 g (0,040 mól) p-aminometilfeniltio-ecetsav és 10,0 g (0,10 mól) trietilamin 100 cm3 vízben készített, kevert és jéggel hűtött oldatához egyszerre adtuk hozzá 7,2 g (0,050 mól) térc.-butoxikarbonilazid 75 cm3 tetrahidrofuránban előállított oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át kevertük, majd a tetrahidrofurán nagy részét csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A vizes oldatot éterrel mostuk, 125 cm3 étert rétegeztünk rá, majd az oldatot keverés és hűtés közben híg sósavoldattal pH = 2,5-ig savanyítottuk. A fázisokat elválasztottuk és a vizes fázist további 150 cm3 mennyiségű éterrel extraháltuk. Az egyesített éteres oldatokat magnéziumszulfát felett szárítva és szárazra párolva, 11,5 g (97%) mennyiségű, 112—114 C°-on olvadva és a következő lépés szempontjából kielégítő tisztaságú fehér színű szilárd maradékot kaptunk. 7- [(p-aminometilf eniltio)-acetilamino] -céf alosporánsav előállítása 3,00 g (0,025 mól) tionilklorid 25 cm3 metilénkloridban készített oldatát cseppenként, 15 perc alatt adtuk hozzá 7,43 g (0,025 mól) [p-(terc.-butoxikarbonilaminometil)-f eniltio] -ecetsav és 2,73 g (0,027 mól) trietilamin 50 cm3 metilénkloridban készített oldathoz. Az adagolás befejeztével a keveréket további 30 percig 0 C°-on hagytuk állni, majd azt cseppenként, 10 perc alatt adtuk hozzá 6,80 g (0,050 mól) 7-aminocefalosporánsáv és 5,05 g (0,050 mól) trietilamin 50 cm3 metilénkloridban készített, —20 és —30 közötti hőmérsékletre hűtött, kevert oldatához. A reakciókeveréket ezután hagytuk lassan, 1 óra 5 alatt felmelegedni, amikoris azt 75 cm3 vízzel kezeltük, majd a rendszerhez keverés és jeges hűtés közben 25 cm3 In sósavoldatot adtunk. Elválasztottuk a kialakult rétegeket és a vizes fázist újabb 25 cm3 -nyi mennyiségű metilénklorid-10 dal extraháltuk. Az egyesített metilénkloridos fázisokat magnéziumszulfát felett szárítottuk és szárazra pároltuk. A 13,0 g visszamaradt sárgaszínű habot kis adagokban és keverés közben adtuk hozzá 60 cm3 , jégen hűtött trifluorecetsav-15 hoz. Az adagolás befejeztével (10 perc), a reakciókeveréket további 30 percen át 0 C°-on tartottuk, majd 200 cm3 éterrel kezeltük. A 10,5 g mennyiségben kivált sót szűréssel különítettük keveréket átszűrtük diatómaföldön („Celite"), a 20 szűrlet pH-ját híg ammóniumhidroxid oldattal 5,6-ra állítottuk be, majd az oldatot újból „Celit"en szűrtük át. A sárga színű szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk és a kapott szilárd maradékot 20 cm3 jeges vízzel kezeltük. A 25 keletkezett fehér színű szilárd anyagot szűrtük, majd rendre kétszer 10 cm3 jeges vízzel, kétszer 20 cm3 metilalkohollal és éterrel végrehajtott mosás után 4,3 g (38%) kitermeléssel kaptuk meg a kívánt terméket, amelynek feltételezett szerke-30 zetét az infravörös és mágneses magrezonancia színképek igazolták. A kapott adatok alapján a termék tisztaságát legalább 90%-osra értékelik. 4. példa 35 A 7-/[p-(terc.-butoxikarbonilamino-metil)-feniltio]-acetilamino/-3-(p-pikolinoil-tiometil)cef-3-em-4-karbonsav előállítása 40 5,9 g (0,010 mól) 7-/[p-(terc.-butoxikarbonilamnometil)-feniltio]-acetilamino/-cefalosporánsav-káliumsót keverés közben adagonként adtuk hozzá 2,8 g (0,020 mól) tiopikolinsav 60 cm3 vízben készített és 75 C° hőmérsékleten tartott 45 oldatához. A reakcióelegyet 1 órán át 75 C°-on tartottuk, majd lehűtöttük és kiszűrtük a keletkezett, barna szilárd anyagot. A kapott csapadékot 100 cm3 aceton és 30 cm 3 víz elegyében feloldva, az oldat pH-ját előbb tömény sósavoldat-50 tal 2,0-ra állítottuk be, majd az oldatot 250 cm3 vízzel hígítottuk. A kivált ragacsos csapadékot előbb vízzel és éterrel mostuk, majd metilénkloridban oldottuk. Ezt az oldatot magnéziumszulfáton szárítva és eltávolítva az oldószert, 55 halványbarna szilárd anyag alakjában 3,4 g mennyiségű (54%) nyersterméket kaptunk. A nyerstermék infravörös színképe (Nujol) 1775, 1700 és 1660 cm-í-nél tartalmazott sávokat. 60 B. 7-/[p-terc.-butoxikarbonilaminometil)-feniltio]-acetilamino/-3-(piridiniummetil) -cef-3-em-4-karboxilát előállítása. A fenti módon kapott 3-pikolinoiltiometil-ce-65 falosporinból 4,3 g-ot (0,0068 mól) 30 cm3 piri-9
