161711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású szintétikus vegyületek [6-(aminofeniltio-acetilamino)- cefalosporinok] előállítására
161711 23 24 tunk 200 cm3 vízben. Az így kapott oldatot 300 cm3 étrrel extraháltuk, és jéghűtés és keverés közben, híg sósavoldattal pH = 3,0-ra állítottuk be. Nagymennyiségű ragacsos, éterben oldhatatlan szilárd csapadék vált ki, amelyet 300 cm3 etilacetáttal extraháltunk. Az éteres és etilacetátos oldatokból magnéziumszulfát felett végrehajtott szárítás és az oldószerek eltávolítása után 18,5 g mennyiségű szilárd habot kaptunk. Ezt a terméket 0 C° hőmérsékleten 85 cm3 trifluorecetsavval kezeltük. Az így kapott oldatot 1 órán át 0 C°-on tartottuk, majd az oldathoz étert adtunk. A szilárd trifluoracetátot szűréssel elkülönítettük, éterrel mostuk és szárítottuk. A kapott fehérszínű, szilárd anyagot (13,0 g) 75 cm3 vízzel kezeltük és a kivált oldhatatlan anyagot diatómaföldön („Celite") végrehajtott szűréssel eltávolítottuk. A szűrlet pH-ját híg ammóniumhidroxid oldattal 5,6-ra állítottuk be és az oldatot az eközben kivált, kis mennyiségű oldhatatlan anyag eltávolítása céljából újból átszűrtük „Celiten". A halványsárga színű szűrletet 1 órán át 0 C° hőmérsékleten tartottuk, amikoris terjedelmes fehér csapadék keletkezett, amelyet szűréssel különítettünk el, majd egymás után jeges vízzel, metilalkohollal és éterrel mostuk. Az ezt követően vákuumban foszforpentoxidon szárítottt anyag 3,7 g mennyiségű 7-[(o-aminometilfeniltio)-acetilamino]-cefalosporánsav volt. A szűrlet további bepárlásával még 0,3 g terméket kaptunk. Az összes kitermelés így 4,0 g (22%) volt. Az infravörös színkép (Nujol) a 3250, 1770, 1730 és 1650 cm-^nél az amid-NH-nak, a béta-laktám-karbonilnak, az acetoxi-karbonilnak illetve az amidkarbonilnak megfelelő éles sávokat tartalmazott. A trifluorecetsavban felvett mágneses magrezonancia színkép ugyancsak teljes összhangban állott a vegyületnek tulajdonított szerkezettel. A termék tisztaságát az adatok alapján legalább 95%-osnak értékelhettük. 6. példa 7- [(o-aminometilf eniltio)-acetilamino] --cefalosporánsav előállítása E cefalosporin egyik szintézis lehetőségét a XIII képletsorral vázolt reakcióséma szemlélteti. (o)p-nitrokarbbenzoxiaminometil (feniltio) -ecetsav előállítása 4,53 g (0,023 mól) (o-aminometilfeniltio)-ecetsav 120 cm3 vízben készített kevert szuszpenziójához addig adunk In vizes nátriumhidroxid oldatot, amíg az oldat pH-ja a 10-et el nem éri. A keletkezett tiszta oldatot 80 cm3 tetrahidrofuránnal hígítjuk. Ezután szobahőmérsékleten, keverés közben, cseppenként, kb. 15 perc alatt 5,60 g (0,026 mól) p-nitrobenzilklórformiát oldatot (NO^CboCl) adunk hozzá. Eközben az oldat pH-ját In vizes nátriumhidroxid oldat egyidejű 12 hozzáadásával 7 és 9 között tartjuk. Az adagolás befejeztével az oldatot két ízben, egyenként 100 cm3 mennyiségű etilacetáttal extraháljuk. A vizes oldatot hűtjük és 20 cm3 3n vizes kénsavol-5 dattal savanyítjuk. A kivált olajat 2x100 cm3 etilacetáttal extraháljuk. Magnéziumszulfát felett végrehajtott szárítás után az etilacetátos oldatot 50 cm3 térfogatra pároljuk be, majd lehűtjük. Fehérszínű szilárd anyag alakjában kapjuk 10 az [o-(p'-nitrokarbobenzoxiaminometil)-feniltio]-ecetsavat. 7-/[o-(p'-nitrokarbobenzoxiaminometil)-f eniltio] -acetilamino/-cef alosporánsav 15 káliumsó előállítása 1,03 g (0,0050 mól) N,N'-diciklohexilkarbodiimidet (DCC) hozzáadunk 1,88 g (0,0050 mól) [o-(p'-nitrokarbbenzoxiaminometil)-f eniltio] -20 -ecetsav és 0,92 g (0,0050 mól) 2,4-dinitrofenol (2,4—DNF) 10 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban készített hideg oldatához. A reakciókeveréket 1 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd kiszűrjük a keletkezett N,N'-diciklohexil-25 karbamidot és a nyers aktivált észtert tartalmazó szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A nyers aktivált észterből álló és 0 C° hőmérsékletre hűtött maradékhoz hozzáadjuk 1,30 g (0,0050 mól) 7-aminocefalosporánsav (7— 30 ACA) és 1,01 g (0,010 mól) trietilamin 10 cm3 metilénkloridban készült oldatát. E reakciókeveréket 4,5 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd az oldatot éterrel hígítjuk. A kivált olajos csapadékot kétszer ismételten oldjuk me-35 tilalkoholban (15 cm3 ). A kapott metilalkoholos oldatot 2,5 cm3 n-butilalkoholban készített 2,3 mólos kálium-2-etilhexanoát oldattal kezeljük, majd étert adunk hozzá. A kivált csapadékot szűrjük és 30 cm3 metilalkoholban szuszpendál-40 juk. Az éter hozzáadása után kapott terméket szűréssel elkülönítve és szárítva kapjuk meg a kívánt szilárd halmazállapotú 7-/[o-(p'-nitrokarbobenzoxiaminometil)-feniltio]-acetilamino/-cefalosporánsav-káliumsót. 45 7-[(o-aminometilf eniltio)-acetilamino] -cefalosporánsav előállítása 3,0 g (0,0045 mól) védett cefalosporin-kálium-50 só, azaz 7-/[o-(p'-nitrokarbobenzoxiaminometil)-fenilitio]-acetilamino/-cef alosporánsav -káliumsó, 1,5 g~10%-os palládiumszén és 50 cm3 víz keverékét légköri nyomáson 7 órán át hidrogénezzük, majd a reakciókeveréket átszűrjük 55 diatómaföldön („Celite"). A szűrletet jégen hűtjük, híg sósavoldattal pH = 2,0-ig savanyítjuk, majd ismét átszűrjük „Celiten". A halványsárga színű tiszta szűrlet pH-ját híg vizes nátriumhidroxid oldattal 5,9-re állítjuk be és az oldatot 60 csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A szilárd maradékot egyszer 4 cm3 kétszer pedig 2— 2 cm3 jeges vízzel mossuk, majd vákuumban foszforpentoxid felett szárítva kapjuk a kívánt halmazállapotú 7- [(o-aminometilf eniltio)-65 -acetilamino]-cefalosporánsavat.
