161711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású szintétikus vegyületek [6-(aminofeniltio-acetilamino)- cefalosporinok] előállítására
25 161711 26 7. példa Az [o-(terc.-butoxikarbonilaminometil)-feniltio]-ecetsav előállítása Az [o-(terc.-butoxikarbonilaminometil)-feniltio]-ecetsavat jó kitermeléssel állíthatjuk elő terc.-butoxikarbonilazidból és az aminosavból, bázisként trietilamint alkalmazva. A BOC-aminosavat trietilamin jelenlétében (metilénklorid oldószerben) vagy piridin jelenlétében (benzol oldószerben) reagáltatva a BOC-amino-acilkloridot kapjuk, amely metilénkloridos oldatban, trietilamin jelenlétében közvetlenül kapcsolható a 7—ACA-val. A védőcsoportot ezután hideg trifluorecetsavas kezeléssel távolíthatjuk el. A szintézist a XIV képletsorral vázolt reakcióséma szemlélteti. [o-(terc.-butoxikarbonilaminometil)-f eniltio] --ecetsav előállítása 7,9 g (0,040 mól) o-aminometilf eniltio-ecetsav és 10,0 g (0,10 mól) trietilamin 100 cm3 vízben készített kevert és jéggel hűtött oldatához egyszerre adjuk hozzá 7,2 g (0,050 mól) térc.-butoxikarbonilazid 75 cm3 tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A tetrahidrofurán zömét ezután csökkentett nyomáson távolítjuk el. A vizes oldatot éterrel mossuk, 125 cm3 éterrel kivonatoljuk és keverés és hűtés közben, híg sósavoldattal pH = 2,5-ig savanyítjuk. A rétegeket most elválasztjuk és a vizes réteget újból 150 cm3 mennyiségű éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, amikoris szirupszerű állagú és a következő lépés szempontjából kielégítő tisztaságú anyag alakjában kapjuk a kívánt [o-(terc.-butoxikarbonilaminometil)-f eniltio] -ecetsavat. 7- [(o-aminometilf eniltio)-acetilamino] -cefalosporánsav előállítása 3,00 g (0,025 mól) tionilklorid 25 cm3 metilénkloridban készített oldatát cseppenként, 15 perc alatt adjuk hozzá 7,43 g (0,025 mól) [o-(terc-butoxikarbonilaminometil)-feniltio]-ecetsav és 2,73 g (0,027 mól) trietilamin 50 cm3 metilénkloridban készült kevert és jéggel hűtött oldatához. Az adagolás befejeztével' a reakciókeveréket további 30 percig 0 C° hőmérsékleten tartjuk, majd ezután cseppenként, 10 perc alatt adjuk hozzá 6,80 g (0,025 mól) 7-aminocefalosporánsav és 5,05 g (0,050 mól) trietilamin 50 cm3 metilénkloridban készült és —20 és —30 C° közötti hőmérsékletre hűtött kevert oldatához. Most hagyjuk a reakciókeveréket 1 óra alatt fokozatosan felmelegedni, majd azt 75 cm3 vízzel kezeljük. Ezután keverés és jeges hűtés közben 25 cm3 In sósavoldatot adunk az oldathoz. Elválasztjuk a rétegeket és a vizes fázist újabb 25 • cm3 mennyiségű metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos oldatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A 13,0 mennyiségű maradék habot keverés köz-5 ben adagonként adjuk hozzá 60 cm3 jégen hűtött trifluorecetsavhoz. Az adagolás befejeztével (10 perc) a reakciókeveréket további 30 percig 0 C°-on hűtjük és 200 cm3 éterrel kezeljük. A kivált sót szűréssel különítjük el, éterrel mos-10 suk és 150 cm3 vízzel kezeljük. A keveréket diatómaföldön szűrjük át („Celite") és a szűrlet pH-ját híg ammóniumhidroxid oldattal 5,6-ra állítjuk be, majd, az oldatot újból átszűrjük „Celit"-en. A szűrletet csökkentett nyomáson száraz-15 ra pároljuk és a szilárd maradékot 20 cm3 jeges vízzel kezeljük. A csapadék alakjában kivált 7- [(o-aminometilf eniltio)-acetilamino] --cefalosporánsavat szűrjük és 2x10 cm3 jeges vízzel, majd 2x20 cm3 metilalkohollal, végül 20 éterrel mossuk. 8. példa 25 7- [(o-aminometilf eniltio)-acetilamino] --cefalosporánsav-klórhidrát előállítása 0,361 g (0,8 mól) zwitterion alakú 7~[(o-aminometilfeniltio)-acetilamino]-cefalosporánsav 30 3 cm3 metilalkoholban készített szuszpenzióját jégen hűtjük és addig kezeljük néhány csepp tömény sósavoldattal, amíg tiszta oldatot nem kapunk. Éter hozzáadására a klórhidrát halványbarna színű, szilárd anyag alakjában válik ki, 35 amelyet szűréssel különítünk el és vákuumban foszforpentoxid felett szárítunk. 9. példa 40 7- [(o-aminometilf eniltio)-acetilamino] --cefalosporánsav-nátriumsó előállítása 0,361 g (0,8 mól) zwitterion alakú 7-[(o-amino-45 metilf eniltio)-acetilamino] -cef alosporánsav szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten annyi In vizes nátriumhidroxid oldatot adunk, amíg tiszta oldat nem keletkezik (pH = = 10,8). Ezt az oldatot azonnal fagyasztva-szárít-50 juk, amikoris szennyezett, szilárd 7-[(o-aminometilfeniltio)-acetilamino]-cefalosporánsav-nátriumsó keletkezik. 55 10. példa 7- [(o-aminometilf eniltio)-acetilamino]-3(-piridiniummetil)-cef-3-em-4-karboxilát előállítása 60 A 7-/ [o-(terc.-butoxikarbonilaminometil)-f eniltio]-acetilamino/-cefalosporánsavban az ace-toxi-csoportot a Glaxo Laboratories 6,408,066 lajstromszámú holland szabadalmi leírásbán leírt 65 módszer alkalmazásával piridinium-csoportra 13
