161711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású szintétikus vegyületek [6-(aminofeniltio-acetilamino)- cefalosporinok] előállítására

3 161711 4 sei. Az eljárást jellemzi, hogy a II. általános képletű vegyületet, amelyben az A jelentése megegyezik a fent meghatározottal, vagy annak sóját vagy könnyen hidrolizálható észterét inert szerves oldószerben —20 C° és +70 C° közötti hőmérsékleten a Z — SCH2COOH (III) általános képletű acilezőszerrel vagy ennek' valamely reakcióképes származékával acilezzük, amely utóbbi általános képletben a Z jelentése megegyezik a fent meghatározottal és amelyben a Z gyök amino-csoportját valamilyen szokványos védőcsoporttal láttuk el, majd eltávolítjuk az amino-csoport védőcsoportját és ha a Z p-aminometilfenil-gyököt jelent, vagy kívánt esetben ha a Z o-aminometilfenil- vagy m-aminometilfenilcsoport, az acilezett termék A acetoxi-csoportját önmagában ismert módszerrel piridinium-csoporttá alakítjuk: A gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus kationok lehetnék fém kationok mint például nátrium-, kálium-, kalcium- vagy alumíniumion, szerves amin kationok, így trialkilaminok mint például trietilamin, prokain, díbenzilamin, N-benzil-béta-fenetilamin, 1-efenamin, N,N'-dibenziletiléndiamin, dehidroabietilamin, N,N'-bisz-dehidroabietiletiléndiamin, rövids'zénláncú N-alkil-piperidinek, például N-etilpiperidin és más olyan aminők kationja, amilyeneket a benzilpenicillinmel sóképzésre használnak. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak arra, hogy azokból nem-toxikus savaddíciós sókat (például aminsókat) alkossunk. Ilyen sók például az ásványi savakkal alkotott addíciós sók, így hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, szulfátok, szulfamátok és foszfátok és a szerves addíciós sók, így a maleát, acetát, citrát, oxalát, szukcinát, benzoát, tartarát, fumarát, malát, mandelát, aszkorbát és ezekhez hasonló sók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek „szabad savként" is létezhetnek, természetesen zwitterion alakjában. A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk a 7-aminocefalosporánsav (vagy ennek valamely sója vagy könnyen hidrolizálható észtere, ideértve a 3,284,451 lajstromszámú USA szabadalmi leírásban ismertetettekét és/vagy a 3,243,622 lajstromszámú USA szabadalmi leírásban a 6-aminopenicillánsavval kapcsolatban leírt valamely szililészter/vagy a 7-aminocefalosporánsav (a 7—AC A és piridin reakciójával előállított) piridinium analógja acilezésével, amelyet a kiválasztott aminometil-feniltioecetsav valamely acilezőszerével a szokványos acilező módszerekkel hajthatunk végre. A II általános képletű vegyületek acilezésére alkalmas fenti III általános képletű sav acilező származékai a szakértő előtt jól ismertek. Ezek közé tartoznak a megfelelő savhalogenidek, savazidok, savanhidridek, vegyes savanhidridek (különösen az erősebb savakból készített vegyes anhidridek, így a szénsav rövidszénláncú alifás monoeszterei, az alkil- és aril-szulfonsavak és az erősebben gátolt savak, így a difenilecetsav észterei), az aktivált észterek (például a p-nitrofenilészter, a 2,4-dinitrofenilészter vagy a N-hidroxiborostyánkősavimidészter) és az aktivált tio-5 észterek (például a tiofenollal vagy tioecetsavval alkotott észterek). Emellett maga a szabad sav is kapcsolható a II általános képletű vegyülettel oly módon, hogy a szabad savat előbb N,N'-dimetilkloroformiminiumkloriddal 10 reagáltatjuk (v. ö. az 1,008,170 sz. angol szabadalmi leírással, valamint Novak és Weichet közleményével, Experientia XXI/6, 360 (1965), vagy enzimeket alkalmazunk vagy valamely N,N'-karbonildiimidazolt vagy N,N'-karboniltriazolt 15 (v. ö. a 63/2684 sz. délafrikai szabadalmi leírással) vagy valamilyen karbodiimidet, különösen N,N'-diciklo-hexilkarbodiimidet, N,N'-di-izopropilkarbodiimidet vagy N-ciklohexil-N'-(2-morfolinoetil)-karbodiimidet (v. ö. Sheehan 20 és Hess, J. Amer Chem. Soc. 77, 1067 (1955) -használunk. Alkalmazhatunk még valamilyen alkinilamint (v. ö. R. Buijle és H. G. Viehe, Angewandte Chemie International Edition 3, 582 (1964), valamilyen keténimint (v. ö. C. L. Ste-25 vens és M. E. Monk, J. Amer, Chem. Soc. 80, 4065 (1958) vagy valamely izoxazóliumsót (v. ö. Woodward, Olofson és Mayer, J. Amer. Chem. Soc, 83, 1010 (1961). A 2,4-dinitrofenil- és p-nitrofenilészterek egy má-30 sik egyenértékű vegyülete a megfelelő azolid, azaz a megfelelő sav olyan amidja, amelynek amid nitrogénje egy legalább két nitrogén atomot tartalmazó, öttagú, kváziaromás gyűrű tagja, azaz imidazol, pirazol, a triazolok, benzimidazol, 35 benzotriazol és ezek helyettesített származékai. Az azolid előállítására alkalmas általános módszer példájaként N,N'-karbonildiimidazolt szobahőmérsékleten tetrahidrofuránban, kloroformban, dimetilformamidban vagy valamely más ha-40 sonló inert oldószerben ekvimoláris mennyiségű karbonsavval reagáltunk, amikor is széndioxid és egy mól imidazol felszabadulása közben gyakorlatilag kvantitatív hozammal keletkezik a karbonsav-imidazolid. Dikarboxilsavakkal 45 diimidazolidokat kapunk. Az imidazol melléktermék csapadék alakjában válik ki és ily módon elválasztható, az imidazolid pedig elkülöníthető, ez azonban nem lényeges követelmény. 50 Különösen előnyös acilezőszerek a savhalogenidek, legelőnyösebbek a savkloridok és az aktivált észterek, legelőnyösebb a valamilyen karbodiimiddel, például N,N'-diciklohexilkarbodiimiddel együttesen alkalmazott 2,4-dinitrofenil-55 észter. A cefalosporin keletkezéséhez vezető e reakciók végrehajtására alkalmas módszerek, valamint az ily módon előállított cefalosporin elkülönítésére alkalmas módszerek a szakmában jól ismertek. 60 Annak érdekében, hogy a terméket a lehető legnagyobb hozammal állíthassuk elő, olyan acilezőszert kell alkalmaznunk, amelyben a szabad amino-csoport a szokványos módon a peptidszin-65 tézisben vagy a 2-fenilglicinből kiinduló számos 2