161711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású szintétikus vegyületek [6-(aminofeniltio-acetilamino)- cefalosporinok] előállítására
161711 5 6 alfa-aminobenzilpenicillin szintézis valamelyikében használt védőcsoporttal védett. Ilyen blokkoló vagy aminovédőcsoportok lehetnek például a karbobenzoxi-, p-nitrokarbobenzoxi-, terc.-butoxikarbonil-, 2-hidroxi-l-naftilkarbonil-, béta oxoalkilidén-, furfuriloxikarbonil-, adamantiloxikarbonil-, 2,2,2-triklóretoxikarbonil-, vagy ehhez hasonló csoportok. Eljárhatunk úgy iSj hogy az acilezés közben az amino-csoportot protonátadással, só alakjában védjük. így például különösen előnyös acilezőszer a savhalogenid halogénhidrát, például a V általános képletű savklorid klórhidrát. Hasonlóképpen különösen előnyös amino védőcsoport a p-nitrokarbobenzoxi-csoport és a t-butoxikarbonil-csoport. Nyilvánvalóan alkalmazhatunk azonban az aminő-csoport védelmére az említettekkel funkcionálisan egyenértékű más védőcsoportokat is, és az ilyen csoportok alkalmazását a találmány oltalmi körén belül esőnek kell tekinteni. Az acilező reakció befejezése után az aminovédőcsoportot szokványos módszerekkel távolítjuk el. A p-nitrokarbobenzoxi-csoportot például katalitikus hidrogénezéssel, a t-butoxikarbonil-csoportot hideg (azaz 0 C° körüli hőmérsékletű) trifluorecetsavas kezeléssel, a 2-hidroxi-l-naftkarbonil-csoportot savas hidrolízissel, a 2,2,2-triklóretoxikarbonil-csoportot jégecetes közegben végrehajtott cinkporos kezeléssel távolítjuk el. Az acilezési reakcióban használható inert oldószerek a szakértő számára jól ismertek. Ilyen oldószerek a tetrahidrofurán, a dimetilformamid, a metilénklorid, a dietiléter, a kloroform, a metilizobutilketon, az etilacetát, valamint az etilénglikol és a dietilénglikol dimetiléterei. A legelőnyösebb oldószer a metilénklorid. Az acilezés folyamata szempontjából a legelőnyösebb hőmérséklet tartomány a kb. —20 C° és kb. +70 C° közötti tartomány. A legjobb eredményéket 0 C° körüli hőmérsékleteken kapjuk. A legtöbb kémiai reakcióhoz hasonlóan itt is az a helyzet, hogy a legelőnyösebbként említett hőmérséklet tartomány határainál magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleteket is alkalmazhatunk. A 70 C°-ot lényegesen meghaladó hőmérsékletek alkalmazása esetén azonban a nagyobb mérvű mellékreakciók következtében csökkenhetnek a hozamok, míg a —20 C°-nál lényegesen alacsonyabb hőmérsékleteken a reakciósebesség csökkenése folytán vagy a hozamok csökkennek, vagy a reakcióidők nyúlnak meg túlságosan. Bár egyes reakciók a reagáló anyagok mólarányaitól függetlenül is végbemennek, a legjobb hozamok biztosítása érdekében az acilezőszert előnyösen mólfeleslegben alkalmazzuk. Azon I általános képletű vegyületeket, amelyekben az A helyettesítő piridinium-gyököt jelent, oly módon állíthatjuk elő, hogy először a' 7—ACA-t piridinnel reagáltatjuk, amikoris a 7— ACA VI képletű piridinium analógja keletkezik, majd a kapott vegyületet a fentiekben vázoltak szerint a megfelelő acilezőszerrel acilezzük. A 3-piridiniummetil helyettesítőt tartalmazó 5 cefalosporin vegyületeket előállíthatjuk oly módon, hogy a megfelelő acilezőszerrel a 7—ACA-t acilezve először a 3-acetoximetil helyettesítőt tartalmazó kívánt I általános képletű vegyületet kapjuk meg, majd az acetoxi-csoportot önma-10 gukban ismert módszerek segítségével piridinium-csoporttá alakítjuk át. Az egyik ilyen ismert és az említett célra alkalmazható átalakítási módszernél oly módon 15 járunk el, hogy a 3-acetoximetil helyettesítőt tartalmazó acilezett terméket erősen poláros közegben, legelőnyösebben vízben, feleslegben levő piridinnel reagáltatjuk. 20 Az acetoxi-csoport piridinium-csoporttá történő átalakítására az előbbinél jobb hozamokat eredményező másik módszert ír le a 6,408,066 sz. holland szabadalmi leírás. Ennél a példák kapcsán részletesebben ismertetett módszernél 25 úgy járunk el, hogy az acilezett termékben az acetoxi-csoportot először tiopikolinsavra cseréljük ki, majd ez utóbbit higanyperklorát-piridin kömplex-szel végrehajtott reakció útján piridinnel helyettesítjük. Az itt végbemenő reakciókat 30 a VII-t.el jelölt reakciósor szemlélteti. Az átalakításra alkalmazható fenti két eljárás mindegyike egyaránt végrehajtható az acilezett termék aminovédőcsoportjának eltávolítása előtt 35 vagy azt követően. Embereknél a baktérium okozta fertőzések kezelésében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az antibiotikumok adagolásá-40 nál szokványosán alkalmazott eljárásokkal összhangban parenterálisan, kb. 5—200 mg/testsúly kg/nap, előnyösen kb. 5—20 mg/testsúly kg/nap mennyiségben, osztott adagokban, például naponta három-négy ízben adagoljuk. A vegyülete-45 ket alkalmas, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal vagy kötőanyagokkal együtt például 125, 250 vagy 500 mg hatóanyagtartalmú adagolási egységekben adjuk. Az adagolási egységeket folyékony készítmények, így oldatok 50 vagy szuszpenziók alakjában állítjuk elő. A gyógyászati aktivitásra vonatkozó adatok 55 Párhuzamos kísérletek során, kémcsőben, hígításos módszerrel, 37 C°-on egy éjszakán át végrehajtott inkubálással megállapítottuk, hogy a vízben legalább 2 mg/cm3 oldékonysággal ol-60 dódó 7-[(p-aminometilfeniltio)acetilamino]-3-(piridiniummetil)cef-3-em-4-karboxilát húsleves táptalajban az alábbiakban feltüntetett mikroorganizmusokkal szemben jj,g/cm.3 -ben kifejezve a következő legkisebb gátló koncentráció-65 kat (M. I.C.) adta: 3
