161667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dioxociklohexánkarbonsavanilid- és -tiokarbonsavanilid-származékok előállítására

3 161667 4 így tercier butanolban vagy tercier amilalkoholban végezzük. A reakció végbemeneteléhez szükséges bázist, például a trietilamint, káliumkarbonátot, nátriumacetátot, piridint, tripropilamint stb. hozzáadhatjuk a reakcióelegyhez azonnal, vagy bizonyos idő elteltével. A reakció széles hőmérséklet-tartományban végezhető, előnyösen 20—150 °C között dolgozunk. A bázist savval semlegesítjük, majd ledesztilláljuk az oldószert, és a maradékot átkristályosítással tisztítjuk. Az előállított reakciótermékek értékes kemoterápiás tulajdonságokkal rendelkeznek. Féreghajtó hatásúak, amely hatás különösen májmétely és a máj mételyek közül is elsősorban a nagy Fasciola hepatica, a haszonállatok, pl. a juhok és szarvasmarhák körében jelentőséggel bíró májmétely esetében nagyfokú. Az adagolás történhet orálisan vagy szubkután, de az adagolás módja esetenként változhat. A találmány szerinti termékek vizsgálatát kísérleti, fertőzött állatokon végezzük. A bárányoknak orálisan beadjuk a Fasciola hepatica 200 metacerkáriáját; a lappangási periódus lefutása után a fertőzés fennállása koprológiailag biztosítva volt. A kezelés hatását állandó ellenőrzéssel, illetve birkák boncolásával állapítottuk meg. A következő 1. táblázatban azt a dosis effectiva értéket adjuk meg, melynek alkalmazásával a férgek 80°/(rát elpusztítottuk, és egy további hasábban a kemoterápiás index, mint az LD50 és a dosis effectiva hányadosa szerepel. A magasabb indexszám a tárgyalt hatóanyag előnyösebb voltát mutatja az alacsonyabb indexszámmal rendelkező anyagokkal szemben. 1. táblázat Hatóanyag Dosis Kemoterápiás effectiva index 2,6-dioxociklohexántiokarbonsav-2',5'-dimetilanilid 50 2,6-dioxociklohexántiokarbonsav-2 '-metil-4'-klóranilid 40 2,6-dioxociklohexántiokarbonsav-3'-brómanilid 100 2,6-dioxociklohexántiokarbonsav-4'-jődanilld 100 2,6-dioxociklohexánkarbonsav-2'-klóranilid 80 2,6-dioxociklohexántiokarbonsav-4'-klóranilid 50 Ismert összehasonlító vegyületek: „Nicklofolam"-5,5'-diklór-2,2'-díhidroxi-3,3'-dinitrodifenil 4 „Qxyclozianide"-3,3\ 5,5',6--pentaklór-2,2'-dihidrqxi-benzoesavanüid 15 16 10 32 16 10 30 2,8 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Az 1. táblázat a találmány szerinti eljárással előállított termékeknek az említett ismert hatóanyagoknál előnyösebb voltát mutatja. A találmány szerinti készítmények kiváló gombaölő tulajdonságaik miatt a. gombás fertő. zések leküzdésére mind az ember-, mind az állatgyógyászatban felhasználhatók. Felhasználásra kerülhetnek oldatok és 0,1—2% hatóanyag-tartalommal rendelkező por alakú készítményekként. Azok a szerek, amelyéket a felhasználásra felhígítanak, a hatóanyagot lényegesen magasabb koncentrációban, 80-tól 98 súly%-ig tartalmazzák. Különösen fontosnak mutatkozik a bőrgombákkal szembeni hatásosság. A gátló hatás in vitro vizsgálatára a szokásos, folyékony Sabouraud-tápoldatot használtuk (1). A vizsgálandó anyagot a tápoldattal olyan mértékben hígítottuk, hogy a vizsgálandó vegyületek koncentrációja állandóan a 125 és 0,25 ^g/ml tápoldat között legyen. A kórokozókat malátakivonat-dextróz-agar (2) táptalajon előneveltük és a vizsgálandó anyaghoz úgy tettük hozzá, hogy a következő kórokozó-mennyiséget adják: bőrgombák és Aspergillus niger 106 spóra/ml Candida albicans 105 sejt/ml A spórákat 10 napon át 28 °C-on tároltuk és ezt követően vizsgáltuk. Az előző bekezdésben említett tápoldatok öszszetétele: 1. Sabouraud folyékony tápoldat (módosított) Neopepton (Difco) 10 g Dextróz 20 g desztillált vízzel feltöltve és n nátriumhidroxid-oldattal 6,5 pH-ra beállítva 1000 ml térfogatra. Malátakivonat-dextróz-agar: Húspepton (Merck 7214) 10 g Malátakivonat „Malzextra" 20 g Dextróz 10 g Bacto-Agar (Difco) 18 g desztillált vízzel feltöltve és n nátriumhidroxid-oldattal 6,5 pH-ra beállítva 1000 ml térfogatra. A következő 2. táblázat a találmány szerinti A, B és C hatóanyagok in vitro-aktivitását mutatja a patogén gombákkal szemben. A kapott értékek a vegyületek igen jó hatásosságát bizonyítják. A vegyület: 60 -klóranilid 2,6-dioxoeiklohexánkarbonsav-4'-65 B vegyület: 2,6-dioxociklohexánkarbonsav-4'brómanilid C vegyület: 2,6-dioxociklohexántiokarbonsav-4'-klóranilid