161667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dioxociklohexánkarbonsavanilid- és -tiokarbonsavanilid-származékok előállítására
mm Kórokozó 2. táblázat Minimális növekedésgátlási koncentráció ^g/ml-ben B Bőrgombák Trichophyton mentagrophytes <törzs 1©9) 1—2 1—2 2-* Microsporum canis <törzs 559} 1—2 2 4 Penészgomba Aspergillus niger {törzs 533) 16 16—31 62 Élesztőszerű kórokozók Candida albicans (törzs S 71) 8 8 16 Candida albicans (törzs 504) 8—16 16 31—62 A gombaölő hatás vizsgálatára bőrgombával természetes körülmények között fertőzött szarvasmarhákat kezeltünk. A kezeléshez a B vagy C hatóanyag 1%-os oldatát használtuk, melynél a B hatóanyagot dietilkarbonátban és a C hatóanyagot vízben oldottuk. Különböző szarvasmarhákat 3-tól 14 napig terjedő időközökben, állandóan két alkalommal kezeltünk. Az oldat hatásának ellenőrzésére egy állatot csak dietilkarbonát megfelelő mennyiségével kezeltünk. A hatóanyag oldatát minden esetben egy vattacsomóval vittük fel a beteg bőrfelületre. A B készítményt 6, a C készítményt 10 bikán vizsgáltuk. Minden esetben egy közepestől erősig terjedő Trichophytio-esetről volt szó, mint ahogy azt a kórokozó különleges tenyészetében ki lehetett mutatni. Áz 1%-os oldatok mindenkori kétízbeni alkalmazásával a kezelt állatok 20-tól 25 napig terjedő kezelési idő után teljesen gyógyultak voltak. Az ezt követő hat héten keresztül kiújulás nem fordult elő. Olyan jelenségek, melyek elviselhetetlenségre mutattak volna, nem voltak megfigyelhetők. Sem a csak oldószerrel kezelt, sem az ellenőr-5 zésre szolgáló kezeletlen állatok kórképe nem változott. A találmány szerinti vegyületek toxicitása rendkívül csekély. Így pl. a 2,6-dioxociklohexántiokarteonsav-é'-klóranilid heveny toxicitása M sz.Uthkután alkalmazásnál, LDso-értékként meghatározva patkányokon 964 mg/kg testsúly. Intravénás alkalmazásnál patkányokon az LD& 229 mg/kg testsúly. 15 1. példa 2fi-Dioxociklohexánkarbonsav-4'-klóranilid 336 g ciklohexán-l,3-dion, 450 ml toluol és 18 rnl trietilamin elegyéhez keverés közben 1 óra 80 alatt 250 ml toluolban 45,9 g 4-klór-fenilizocianátot csepegtetünk úgy, hogy a hőmérséklet 60 °C fölé ne emelkedjen. A reakcióelegyet 2 óra hoszsza,t 60 °C-on tovább keverjük, majd 15 ml jégecetet hozzáadva a toluolt vákuumban ledesz-35 tilláljuk. A szilárd maradékot etanolból átkristályosítva 670 g 2,6-dioxociklohexánkarbonsav-4'-klóramHdet kapunk; termelés: 84%; op: 113—115 °C. 3«, 2. példa a) 2,6-Dioxociklohexánkarbonsav-3',-5 '-bisz-trifluormetilanilid 24 g ciklohexán-l,3-dion és 240 ml kloroform 35 oldatához keverés közben 55 g 3,5-bisz-trifluormetil-fenilizoeianátot (fj>24 = 78—80 °C) csepegtetünk úgy, hogy a hőmérséklet 45 °C fölé ne emelkedjen. A reakcióelegyhez ezután 1,3 ml trietilamint adunk, 2 óra hosszat visszafolyatás 40 közben melegítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 2 ml jégecet hozzáadásával etanolból átkristályosítjuk. A? eljárással 52 g 2,6-dÍQXOqjklol|exánkarbonsav-3',5'-bis^trifluqrT metilartüidet kapunk; termelés: 66%; op. 12,3°Q. Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: Szám Vegyület 2b 2e 2d 2e 2f 2g 2h 2i 2k 21 2,6^dioxodklohexánka,rbonsav-3'-klóranilid 2,ft»dioxociklohexánkarbonsaV'-3, ,4'-diklóranilid 2,6-diexeeiklohexánkarbonsav-4'-brómanilid 2,6-dioxoclklohexánkarbonsav-4'-jódanilid 2,6-dioxociklohexánkarbpnsav-4*-nitroanilid 2,6-dic*ociklqhexánkarbonsav-4'-metilanilid 2,6->dioxQQÍklohexánkarbQnsav-4'-metoxianilid 2,6-dioxociklohexánkaiibonsav-3, -(l",l",2",2"-tetrafluor-etoxi)^aniltd 2,6-dioxoeiklohexánkarbonsav-3'-(l",l",2"r. -trifluor-2"-klór-etexiKanilid 2,6-dioxoqiklohexánkarbonsav-3'-(l",l"-difluor-2",2"-diklór-etoxi)-anilid Qp. (°C) Termelés % 96—97 72 132—135 71 109—111 81 128—129 76 235-^236 74 116—117 60 102—103 77 97—98 78 84^-85 82 93—94 83
