161664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás "X-537 A" antibiotikum-származékok előállítására
161664 19 20 szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük, majd vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist 1 n sósavval és 2,8%-os ammóniumhidroxid-oldattal mossuk. Az etilacetátos oldat bepárlása után kapott maradék szilárd ammónium-3-metil-2-(2-metil-propioniloxi/-6-[7-etil-4-hidroxi-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3-metil-5--(5-etil-5-hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil)-2--tetrahidrofuril/-heptil]-benzoátból áll. O. p. mintegy 98 °C (bomlás); [a]2 * — 23,33° (1,25%, metanol). 24. példa 6,12 g X—537A antibiotikum-nátriumsó 10 ml piridinnel képezett oldatát szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 3 g nikotinoilklorid-hidrokloriddal 13 napon át keverjük. A 22. példában leírt módon történő extrakció és tisztítás után nem kristályosodó sárga maradékot kapunk. A terméket hexános kezeléssel kíséreltük meg kristályos állapotba hozni; gyantát kaptunk, melyet agyaglemezen történő szárítással ammónium-3-metil-2-nikotinoiloxi-6-[7-etil-4--hidroxi-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3-metil-5-(5-etil-5-hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptil]-benzoátból álló amorf szilárd anyaggá alakítottuk. O. p. 81—92 °C (bomlás), [a]25 —14,64° (1,04%, metanol). 25. példa 0,18 ml anilin 8 ml 1 n sósavval képezett oldatát jégfürdőn 0—5 °C-ra hűtjük. Az oldathoz lassan 150 mg nátriumnitritnek a fenti hőmérsékletre hűtött vizes oldatát adjuk. A kapott oldatot 550 mg kristályos X—537A antibiotikum hideg metanolos oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 15 percen át 3—5 °C-on tartjuk, majd lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet 2 óra múlva vízzel hígítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az oldószeres extraktot telített nátriumkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szilárd anyaggá bepároljuk. A szilárd anyagot 30 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és eluáljük. Az eluáláshoz 300 ml metilénkloridtól 500 ml éterig változó összetételű oldószereket, illetve oldószerelegyeket alkalmazunk. Az első „csúcs"-ban 5-fenilazo-3-metil-6--[7-etil-4-hidroxi-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3--metil-5-(5-etil-5-hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptil]-szalicilsavat kapunk, mely metilénklorid-hexán elegyből történő átkristályosítás után 212—215 °C-on olvad; [a]25 _27,30° (0,586%, metanol). 26. példa 5,0 g (7,6 millimól) 5-nitro-3-metil-6-[7-etil-4--hidroxi-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etiI-3-metil-5--(5-etil-5-hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiraml)-2--tetráhidrofuril/-heptil]-szalicilsav 480 ml etanollal képezett oldatát 2 g Raney-nikkel felett hidrogénezzük. 22,2 millimól hidrogén felvétele után a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában szűrjük és a szűrletet 17,2 ml 1 n sósavval elegyítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A 5 maradékot vizes acetonból kristályosítjuk. A kapott 5-amino-3-metil-6-[7-etil-4-hidroxi-3,5--dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3-metil-5-(5-etil-5--hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptil]-szalicilsav 223—225 °C-on ol-10 vad; [«]f +17,92° (1%, metanol). 27. példa 6,2 g kristályos X—537A antibiotikumnak 125 15 ml metilénkloriddal képezett oldatát 4,6 g ezüstoxiddal és 14 g metiljodiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 18 órás keverés után szűrjük. A szűrletet világossárga olajjá (7,07 g) betöményítjük, melyet aktív szénnel színtelenítünk. 6,09 g szín-80 telén habot kapunk, melyből 4 g-ot 150 g Florisilt tartalmazó oszlopon kromatografálunk. Eluálószerként 1 liter metilénkloridtól 1 liter éterig, majd 500 ml étertől 500 ml acetonig változó öszszetételű oldószereket, illetve oldószerelegyeket 25 alkalmazunk. A kapott világossárga olajat 75 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon ismét kromatografáljuk. Eluálószerként metilénkloridtól 15% étert tartalmazó éter-metilénklorid elegyig változó összetételű oldószereket, oldószerelegyeket 30 alkalmazunk. A kapott termék 200 mg 3-metil-6--[7-etil-4-hidroxi-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3-metil-5-(5-etil-5-hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptil]-szalicilsav-metilészter. F. p. 170 °C/0,005 Hgmm; [a] ^ —7,19° (1,1%, metanol). 28. példa 1,21 g (2 millimól) 5-amino-3-metil-6-[7-etil-4-hidroxi-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3-metil-5-(5-etil-5-hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptil]-szalicilsav 50 ml jégecettel képezett szuszpenzióját 1 ml (körűiig belül 10 millimól) ecetsavanhidriddel összekeverjük. Az amin az elegynek 70 °C-ra történő melegítésekor oldatba megy. Az oldatot szobahőmérsékleten fél órán át állni hagyjuk, majd jégre öntjük. Az elegyet nátg0 riumkarbonát-oldattal óvatosan meglúgosítjuk és 2 X 400 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot nátriumszulfát felett történő szárítás után körülbelül 100 ml-re bepároljuk. A kapott mikrokristályos 5-acetamido-3-metil-6-[7-etil-4-55 hidroxi-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3-metil-5--(5-etil-5-hidroxi-6-metil-2-tetrahidfopiranil)-2--tetrahidrofuril/-heptil]-szalicilsav l°i0<—190 °C-on olvad, [a]-^ —17,45° (1%, metanol). 60 29. példa 1,28 g 5-amino-3-metil-6-[7-etil-4-hidroxi-3,5--dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3-metil-5-(5-etil-5--hidroxi-6-metil-2-tetrahidropifanil)-2-tetra-65 hidrofuril/-heptil]-szalicilsavnak 10 ml metanol-35
