161645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-észterek előállítására

161645 6 akció, mégis kívánatos az optimális hozam elérése érdekében, hogy ezt a reakciót teljesen lefuttassuk, mielőtt a következő lépést végrehajtjuk. A reakció sebessége főleg két tényezőtől: a penicillinsó koncentrációjától és a hőmérséklettől függ. Ha a penicillinsó koncentrációját 10% körüli értékre állítjuk be, akkor a reakció -15 °C körüli hőmérsékleten mintegy 5—10 perccel azután befejeződik, hogy a penicillinsó teljes mennyiségét hozzáadtuk a halogénhangyasavas észter oldatához. Nagyobb koncentráció esetén a reakció hosszabb időt igényel. így például 80%-os koncentráció esetén a reakció tejes végbemeneteléhez 40—60 perc szükséges -15 °C hőmérsékleten vagy 20—30 perc 0 °C hőmérsékleten. A dekarboxilezés előtt nem szükséges kinyerni a vegyes anhidridet a reakcióelegyből, és a reakcióelegyet nem szükséges melegíteni, vagyis a gyenge tercier bázissal történő dekarboxilezés elvégezhető nagyjából azon a hőmérsékleten, amelyen a vegyes anhidridet előállítottuk. -20 és +50 °C közötti, előnyösen -10 és +30 °C közötti hőmérsékletet általában kielégítőnek találtunk a reakcióhoz. A dekarboxilezéshez használt gyenge tercier bázisból a penicillin-vegyületre számítva minimálisan mintegy 0,25 mólt alkalmazunk. A gyenge tercier bázis pKa-értéke (vízben 25 °C-on mérve) előnyösen 6,5 vagy annál kevesebb. Gyenge tercier bázisként előnyösen piridint használunk, de használhatunk más aromás heterociklusos bázisokat, mint kinolint, izokinolint vagy az említettek homológjait, például alkil-szubsztituált piridineket és kinolinokat, mint pikolinokat, lutidinokat és metil-kinolinokat is. A dekarboxilezési reakció optimális hozamának biztosítása végett feltétlenül kívánatos, hogy a reakcióelegyben egy hidroxil-csoportot tartalmazó vegyület, például víz, 2,2,2-triklóretanol vagy metanol legyen jelen. Jó hozamot érhetünk el," ha az oldószerhez a gyenge tercier bázis hozzáadása előtt a penicillin-vegyületre számítva 0,03—0,3 mólekvivalens vizet adunk. Néhány oldószerben, például a metilénkloridban a szükséges vízmennyiség már a vegyes anhidrid előállítása előtt is jelen lehet, feltéve, hogy az oldószer ennek ellenére lényegében vízmentes, vagyis víztartalma 1%-nál kisebb. A hidroxil-csoportot tartalmazó vegyület feltételezhetően részt vesz a reakcióbán. Előnyös továbbá, ha a hidroxil-csoportot tartalmazó vegyület mellett 0,1—0,9, előnyösen 0,3—0,5 mólekvivalens halogénhangyasavészter is jelen van. A halogénhangyasavas észter nyilvánvalóan részt vesz a dekarboxilezési reakcióban. A halogénhangyasavas észter származhat a vegyesanhidrid-képzéshez használt vegyület fölöslegéből, vagy hozzáadhatjuk a reakcióelegyhez a dekarboxilezés előtt vagy közben, például a tercier bázissal a később ismertetendő módon előállított komplexe alakjában. Ha a dekarboxilezési reakciót a vegyes anhidridre nézve 50%-os vagy annál töményebb oldatban végezzük, akkor a reakció ellenőrizhetetlenné válik a gyenge tercier bázisnak a vegyes anhidrid oldatához való hozzáadása után. így például azután, hogy mintegy 0,3 mól piridint 5 hozzáadunk 2,2,2-triklóretiloxikarbonil-6/?-fenilacetamido-penicillanát 60%-os oldatához, a késleltetett reakció beindul, és a reakcióelegy hőmérséklete -15 °C-ról még külső hűtés mellett is 20—22 °C-ra emelkedik, miközben rendkívül 10 heves széndioxid-fejlődés indul meg. Az oldószer jelentős része eltávozik, ami igen hátrányos. Jobban ellenőrizhető rendszerhez jutunk, ha a vegyes anhidrid oldatát adjuk a gyenge tercier bázishoz, például annak egy közömbös szerves 15 oldószerrel, például egy halogénezett szénhidrogénnel készített oldatához. Ezzel a módszerrel nemcsak azt érjük el, hogy a reakció jobban szabályozható, mint abban az esetben, amikor a gyenge tercier bázist adjuk a vegyes anhidrid oldatához, hanem azt is, hogy a hozam általában megnövekedik. Ez a módszer használható 50% alatti koncentráció mellett is (ahol a reakció szabályozása nem jelent különö„g

sebb problémát), bár ekkor a hozam valamelyest csökken. Ezért ha ezt a módszert használjuk és nagy vegyesanhidrid-koncentrációt alkalmazunk, olyan előnyökhöz juthatunk, amelyek a végtermék nagy hozamát, ill. az üzem termeléoQ sének növekedését, az oldószerszükséglet csökkenését és a dekarboxilezési reakció jobb szabályozhatóságán keresztül állandó nagy hozam elérését biztosítják. A reakciót még jobban kézben tarthatjuk, ha a 35 vegyes anhidrid oldatát a gyenge tercier bázisból és a halogénhangyasavészter fölöslegéből képzett komplex inert szerves oldószerrel, például egy halogénezett szénhidrogénnel készített szuszpenziójához adjuk. 40 A komplexet oly módon állítjuk elő, hogy a halogénhangyasavészter és a tercier bázis ekvimoláris mennyiségeit egy halogénezett szénhidrogénnel, például metilénkloriddal készített tömény oldatban összekeverjük, amikor is a komp-45 lex fehér, szilárd anyag alakjában kiválik az oldatból. A komplex hőérzékeny, amit a 0 CC fölötti hőmérsékleten bekövetkező elszíneződése mutat, és rendkívül érzékeny a nedvességre. Az utóbbi hatására erősen bomlik. 50 Az eljárással előállított észtert azután kinyerjük a reakcióelegyből, vagy további reakciókat hajtunk végre az oldatban. Így például a (II) általános képletű vegyületet, ahol Z kénatomot jelent, penicillinoxiddá alakíthatjuk Chow, Hall 55 és Hoover (J: Org. Chem. 1962, 21, 1381) módszere szerint. A penicillin-észtert egy megfelelő oxidálószer olyan mennyiségével reagáltatjuk, amely 1 tiazolidin-kénatomra legalább 1 atom oxigént biztosít. Megfelelő oxidálószer a meta-60 perjódsav, a perecetsav és a permonoftálsav. A kapott penicíllinoxidot azután kinyerjük a reakcióelegyből. A (II) általános képletű penicillinsó molekulája a 6/?-helyzetben célszerűen egy acil-csoport-65 tal (R1

CO—) van szubsztituálva. Ez a csoport azo-