161645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-észterek előállítására

161645 8 nos a fermentációs úton előállított penicillinek hasonló helyzetű szubsztituensével, így lehet fenilacetil- vagy fenoxiacetil-csoport. A (II) általános képletű penicillinsó 6/?-helyzetű acil-csoportja lehet a penicillin-vegyület átalakítása után kapott cefalosporin-vegyületnek megfelelő szubsztituens, például tienilacetilvagy fenilglioxilil-csoport is, vagy lehet a kívánt acil-csoport prekurzora, például egy védett funkciós csoportot mint védett amino-csoportot tartalmazó acil-csoport. Ilyen acil-csoportra példa a védett a-aminofenil-acetil-csoport. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 10 15 20 25 í. péida 50 liter metilénkloridot vízzel kétszer mosunk, nátriumszulfáton megszárítunk, víztartalmát 0,1%-ra állítjuk be, és lehűtjük -15 °C-ra. Keverés közben 2,15 liter 2,2,2-triklóretilkloroformiátot adunk hozzá, azután 10 perc alatt 5 kg 6A-fenilacetamido-penicillánsav-N-etil-piperidinsót adunk az oldathoz. A reakcióelegyet ezután 5 percig keverjük, miközben a só teljes mértékben feloldódik, azután gyorsan 1,25 liter piridint adunk az elegyhez. Gázfejlődés indul meg, és a hőmérséklet 0 °C-ig emelkedik. Az oldatot híg kénsavoldattal, azután nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és valamenynyi mosófolyadékot egymás után extraháljuk metilénkloriddal. Az egyesített szerves extraktumokhoz perecetsav 40%-os ecetsavas oldatának 2,32 literét adjuk 12 perc alatt, miközben a keveréket vízzel hígítjuk. 30 perces keverés után a metilénkloridos oldatot vízzel, nátriumhidrogénkarbonáttal, majd újra vízzel mossuk, és valamennyi mosófolyadékot metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumokat kis térfogatra, mintegy 12,5 literre betöményítjük, 26 liter metilalkoholt adunk hozzá, és a desztillációt 26 liter térfogat eléréséig folytatjuk. Az oldatot ekkor -5 °C-ra hűtjük le, ezen a hőmérsékleten tartjuk 18 órán át, azután a kivált terméket kiszűrjük, metilalkohollal mossuk, éterrel elpépesítjük, majd újra szűrjük és 40 °C-on megszárítjuk. 4,788 kg 2,2,2-triklóretil-6/#-fenilacetamid-penicillanát-l/?-oxidot kapunk. Hozam 89,07%. A termék olvadáspontja: 170—173 °C. o* = +179,4° A metilalkoholos oldatokból további 2% terméket lehet kinyerni. 55 2. példa 22,4 g 6/?-fenilacetamido-penicillánsav-N-etil- 60 -piperidinsó 250 ml,, vízzel mosott és 10% dietilétert és 0,1% vizet tartalmazó metilénkloriddal készített oldatát keverés közben 0 °C-ra hűtjük le, azután gyorsan hozzáadunk 9,8 ml 2,2,2-triklóretil-klórformiátot majd 2 perc múlva 65 30 35 40 45 50 5 ml piridint. A reakcióelegyet 5 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten, azután 2%-os vizes kénsavoldatot adunk hozzá. A két fázist elválasztjuk, és a metilénkloridos fázist nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. A vizes mosófolyadékokat újra extraháljuk metilénkloriddal. Az egyesített szerves fázisokhoz keverés és vízhűtés közben 10 perc alatt hozzáadjuk 1,5 mól monoperftálsav 40 ml éteres oldatát. Az oldatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer, majd vízzel mossuk, és a mosófolyadékokat újra extraháljuk metilénkloriddal. Az egyesített metilénkloridos extraktumokat kis térfogatra betöményítjük, 120 ml metilalkoholt adunk hozzá és a maradék metilénkloridot kiforraljuk. Az így előállított 2,2,2-triklóretil-6^-fenilacetamido-penicillanát-l/?-oxidot 0 °C-on egy éjszakán át kristályosodni hagyjuk, azután kiszűrjük, metilalkohollal és éterrel mossuk és 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. 19,61 g (81,3%) terméket kapunk, amely 169—171 °C-on olvad. 3. példa 9,8 ml 2,2,2-triklóretil-klórformiát 250 ml, 0,03% vizet tartalmazó metilénkloriddal készített oldatát keverés közben 0 °C-ra hűtjük le, azután 10 perc alatt 20,4 g 6/5-fenilacetamido-penicillánsav-N-etil-piperidinsót, majd 0,1 ml vizet (a víztartalmat ezzel 0,07%-ra növelve) adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, azután 5 ml piridint adunk hozzá és a terméket a 2. példa szerinti módon feldolgozzuk és oxidáljuk. 20,54 g (85,3%) 2,2,2-triklóretil-6/5-fenilacetamido-penicillanát-1/í-oxidot kapunk. 4—8. példa Az 1. példa szerinti módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 9,8 ml 2,2,2-triklóretil-klórformiátot és különféle oldószereket használunk és az így készített oldathoz -15 °C hőmérsékleten 22,4 g 6/?-fenilacetamido-penicillánsav-N-etil-piperidinsót és 5 ml piridint adunk hozzá. A reakciókörülményeket és az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: Példa száma Oldószer Hozam(%) o. p. ,20° 4 kloroform 71 166,7° 178,5° 5 benzol 66,5 168,5—170° 180,5° 6 aceton 63,5 168,5—169,5° 181° 7 1,2-diklóretán 63,5 170,5—171° 177,5° 8 tetrahidrofurán 62,4 169 —170° 178,5° 9. példa 22,4 g 6/?-fenilacetamido-penicillánsav-N-etil-piperidinsó 250 ml, 0,06% vizet tartalmazó metilénkloriddal készített oldatát keverés közben