161645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-észterek előállítására

161645 4 ekvivalens bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az utóbbit a penicillin-vegyületnek a bázissal képzett sója alakjában is bevihetjük a reakcióelegybe, ha azonban a penicillin-vegyületet nem egy bázissal képzett só alakjában használjuk, akkor a reagensekhez hozzáadjuk a bázis említett mennyiségét. Ha a vegyes anhidrid képződése közben fölösleges mennyiségű bázis, például 2 mólekvivalens van jelen, akkor a kitermelés csökken. A következő lépéssel, a vegyes anhidrid dekarboxilezéssel történő elbontásával kapcsolatban azt tapasztaltuk, hogy abban az esetben, ha a vegyes anhidrid képződése után egy gyenge bázist, mint piridint vagy egy piridin típusú bázist, mint egy pikolint, lutidint vagy kollidint adunk a reakcióelegyhez, akkor az elegyet fölösleges felmelegíteni a dekarboxilezésrvégrehajtására, mert a reakció kielégítően és igen gyorsan végbemegy alacsony hőmérsékleten, például 0 °C-on vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten is. Szükséges esetben a reakció hőmérsékletét emelhetjük, a hőkezelés eredménye azonban mindössze az, hogy felszabadul a reakció során keletkezett és a reakcióelegyben oldva maradt széndioxid. Tapasztalatunk szerint az említett bázis hiányában a dekarboxilezést pusztán a reakcióelegy melegítésével nehezen lehet végrehajtani. Ha a dekarboxilezéshez nem piridint vagy piridin típusú bázist használunk, de különösen akkor, ha erős szerves bázist, mint egy N-etil-piperidint, vagy trietilamint alkalmazunk, a dekarboxilezés kis hozammal megy végbe. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja az, hogy a penicillánsav (II) általános képletű sóját klór- vagy brómhangyasavnak 2,2,2-trihalogén-etanollal vagy terc.butanoUal képzett észterével reagáltatjuk inert, lényegében vízmentes szerves oldószerben, viszonylag alacsony hőmérsékleten, például —20 és +30 °C között anélkül, hogy a kívánt vegyes anhidrid képződése közben a bázist fölöslegben alkalmaznánk, azután a kapott vegyes anhidridet egy gyenge bázissal, előnyösein egy hidroxil-csoportot tartalmazó vegyület jelenlétében reagáltatva dekarboxilezzük. Így a penicillánsavnak az illető alkohollal vagy fenollal képzett észterét kapjuk. A találmány szerinti eljárásban a vegyes anhidrid előállításához kiindulási anyagként egy (II) általános képletű penicillánsavas sót használunk, ahol í^CO— acil-csoportot jelent, R2-jelentése alkálifématom, például nátrium vagy kálium, vagy szerves ammónium-csoport, például rövid szénláncú trialkilammónium-, mint trietilammónium-csoport, piperidinium-, N-(rövidszénláncú)-alkil-piperidinium-, mint N-etil-piperidinium-csoport vagy benzilammónium-csöport, és Z jelentése S= vagy SO= Megjegyezzük, hogy a találmány szerint nem kizárólag (II) általános képletű penicillánsavas sókat, hanem más, hasonló sókat is használhatunk kiindulási vegyületként. Az előbb említett penicillánsavas só helyett használhatjuk a szabad savat is, amelyet, mint 15 20 25 említettük, közel mólekvivalens mennyiségű bázissal keverünk össze. Mégis általában célszerű az említett sót használni. A leírásban a továbbiakban a sót fogjuk említeni, azzal a megjegyzés-3 sei, hogy az említett alternatív eljárás lehetősége nincs kizárva. A penicillánsav bizonyos sói, így például alkálifémsói nem mindig oldódnak kielégítően a választott oldószerben. Ilyen esetben egy kis 10 mennyiségű szerves bázist, például 0,2 mólekvivalens mennyiséget adunk a keverékhez az oldódás elősegítése végett. A halogénhangyasavas (klór- vagy brómhangyasávas) észtert 2,2,2-trihalogén-etanollal vagy terc.butanoUal képezzük, mivel ennek észter-része könnyen eltávolítható a penicillin vagy cefalosporin molekulából egy későbbi tetszőleges lépésben végrehajtott hidrolízis, redukció vagy hidrogenolízis útján. Igen könnyen eltávolítható alkohol-rész a 2,2,2-trihalogénetil- például 2,2,2-triklóretil-csoport, amely cink-ecetsav, cink-hangyasav, cink-(rövidszénláncú)-alkohol vagy cink-piridin reagens keverékkel hasítható ki. Az észter-csoport eltávolításának egy másik módja a savas hidrolízis, amely például a tercier butil-csoport eltávolítása esetében alkalmazható. „. A penicillánsavas só és a halogénhangyasavas észter reakcióját inert, lényegében vízmentes szerves oldószerben végezzük. Azt találtuk, hogy a metilénklorid igen alkalmas oldószer erre a célra, de használhatunk más halogénezett szén-35 hidrogéneket is, például kloroformot vagy

1,2-diklóretánt. Oldószerként használhatunk ezenkívül ketonokat, pl. acetont, aromás szénhidrogéneket, például benzolt, aciklusos és ciklusos étereket, például tetrahidrofuránt. Adott esetben használ-40 hatunk oldószerkeverékeket is. Előnyösen 100 °C-nál alacsonyabb forráspontú oldószert választunk. A reakció szempontjából nem feltétlenül szükséges, hogy a reagensek teljesen feloldódjanak. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a végtermék, vagyis az észter nagy hozamban való előállítása érdekében kívánatos, hogy a klórhangyasavésztert igen gyorsan, például 1 percnél rövidebb idő alatt adjuk hozzá a penicillinsó szerves oldószer-50 rel készített oldatához vagy szuszpenziójához. A reakció ipari méretű kivitelezése során a gyors adagolás okozta nehézségek elkerülése végett előnyösen a penicillinsót adjuk szuszpenzió alakjában vagy szilárd alakban a halogénhangyasa-55 vas észter szerves oldószerrel készített oldatához. A halogénhangyasavas észtert és a penicillánsót ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk. Minthogy azonban a maradék halogénhangya-60 savas észter részt vesz a reakciót követő dekarboxilezésben, kívánatos 0,1—0,9, előnyösen 0,3—0,5 mólekvivalens felesleget használni a halogénhangyasavas észterből a vegyes anhidrid előállításához. 65 Noha a vegyes anhidrid képződése gyors re-