161638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalexin sók előállítására
161638 mezeken korongok segítségével, standardként cefalexint használva, E vizsgálatok eredményeit az azonos módon, de cef alexin alkalmazásával végrehajtott teszt eredményeivel együtt a következő táblázatban tüntettük fel. Az adatok három kutyán kapott értékek atlagán alapulnak. Minta Adagolás A cefalexin átlagos koncentmódja rációja a vérszérumban (g/cm3) 0,5 1,0 1,5 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 24, 0 órával az adagolás után Dicefal- peroráexin só liskapszulák 5,8 15,1 17,5 15,1 15,9 9,5 8,1 7,7 0,5 p. o.gyomorszonda3,3 11,8 16,9 16,6 13,0 10,1 7,0 5,0 0,4 intramuszkuláris 4,3 9,5 12,0 13,0 14,7 11,9 11,0 7,9 0,4 Cefal- p. o.exin kapszulák 2,3 8,3 12,0 17,0 14,2 12,0 7,9 5,4 i. m. 21,6 20,0 12,5 10,7 7,6 4,7 3,9 2,6 Az adatok jól szemléltetik, hogy a találmány szerinti dicefalexin só sokkal egyenletesebben szívódik fel a véráramba, állandóbb cefalexinszintet eredményezve a kutya vérében. Azoktól a kutyáktól, amelyeknek a dicefalexin sót adtuk, vizeletet is vettünk, és a fent leírtakkal azonos tesztekkel vizsgáltuk a vizeletminták antibiotikus aktivitását. A különböző időpontokban a vizeletben mért eredményeket az alkalmazott dózisnak átlagos százalékos kinyeréseként adjuk meg, három kutya teljes visszanyerési értékének átlaga alapján számolva. Az adagolás Az alkalmazott dózis átlagos módja visszanyerési százaléka a vizeletben 0—2 2—4 4—6 6—24 0—24 órával az adagolás után Dicefalexin só perorális-kapszulában 20,8 21,7 9,9 9,7 62,1 perorális-gyomorszondával 17,4 24,4 14,2 9,2 65,2 intramuszkulárisan 11,3 27,8 17,1 15,4 71,6 4. példa Az antrakinon-1,5-diszulfonsavas dicefalexin só akut toxicitásának meghatározása A dicefalexin antrakinon-1,5-diszulfonát akut perorális és intraperitoneális toxicitását egéren, a cefalexinéval és az antrakinon-1,5-diszulfonsav dinátriumsójával összehasonlítva, a következő tesztekkel vizsgáltuk. A dicefalexin sóból és hordozóanyagból olyan készítményt állítottunk elő, amely 10 súly% antibiotikus hatóanyag-tartalommal rendelkezett, míg az egész készítmény 16,38% sót tartalmazott. Ezt a készítményt adagoltuk azután perorá-5 lisan 1,0, 2,0 és 4,5 g/kg cefalexinaktivitásnak • megfelelő dózisokban. Az i. p. adagoláshoz a dicefalexin sóból hordozóanyaggal 5 súly%-os ha-' tóanyag-tartalmú (8,42 súly% sótartalom) készítményt állítottunk élő, amelyet 0,3, 0,5, 0,9 és 10 1,6 g/kg-os dózisokban adagoltunk. Kontrollként cefalexint használtunk, amelyet a vizsgált anyaggal megegyező dózisokban adagoltunk. Ezenkívül antrakinon-1,5-diszulfonsav dinátriumsós készítményt is állítottunk elő, a pe-15 rorális alkalmazáshoz 25 súly% dinátriumsókoncentrációban, az i. p. alkalmazáshoz pedig 10 súly% dinátriumsó-koncentrációban, mindkettőt 5%-os akáciaoldatban. A toxicitásvizsgálatok eredményeit a követ-2" kező táblázatban foglaljuk össze: 25 30 Minta Alkalmazás p. o. LDr>n (g/kg) Dicefalexin só Alkalmazás p. o. >4,5 Dicefalexin só i. p. >1.6 Cefalexin p. o. >4,5 Cefalexin i. p. 0,374+0,033 Dinátriumsó p.o. >5,0 (LDJ Dinátriumsó i. p. >2,0 (LDn ) A fentiekben ismertetett tesztek alapján nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti dicefalexin só 35 perorális alkalmazás esetén nem toxikusabb a cefalexinnél, intraperitoneális alkalmazás esetén pedig toxicitása gyengébb a cefalexinénál. 5. példa 40 Az antrakinon-2-szulfonsavas cefalexin só előállítása 1,85 g (0,005 mól) cefalexin monohidrátból és 75 cm3 _ 5 cm 3 0,1 n sósavat tartalmazó — víz-45 bői oldatot készítünk, majd az oldathoz 0,005 mól antrakinon-2-szulfonsavas nátriumsót adunk. Csaknem azonnal kristályos csapadék válik ki. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk. A termék a IV képletű vegyület hidratált 50 alakjának bizonyult. Oldékonysága vízben 2—3 mg/cm3 . Elemzés: CsoHagNaOgSa: 3H2 0 képlet alapján: Számított: C 52,2; H 4,5; N 6,09; S 9,26; O 9,26-H2 0 7,8 55 Talált: C 52,03; H 3,98; N 6,04; S 9,30 Az összehasonlítás kedvéért említjük meg, hogy ha az ismertetettel mindenben megegyező eljárást alkalmazzuk, azonban azzal az eltérés-60 sei, hogy az antrakinon-l-szulfonsav nátriumsóját használjuk, csapadék nem keletkezik. Sőt, ha kísérletet teszünk a só előállítására, nehézségekbe ütközünk azon tény következtében, hogy az antrakinon-l-szulfonsav nátriumsója a reakció-65 elegyben viszonylag oldhatatlan.
