161638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalexin sók előállítására
fr ' "» 161638 - •» *'* A találmány szerinti sók azzal a meglepő tulajdonsággal rendelkeznek, hogy oldéko»^ágj||k kisebb 10 mg/cm3 -nél, míg a cefalexinljip éf > fent ismertetett szulfonsávak- helyzeti izomerééiből alkotott sók vízben viszonylag oldhatok. A találmány szerint legelőnyösebbnek bizonyult só, az antrakinon-l,5-diszulfonsav dicefalexin sójának vízoldhatósága rj.éldául kb. 1,5 mg/cm3 , míg az antrakinon-2,6-cjiszulfonsav dicefalexin sójának oldékonysága a vízben meghaladja a cefalexinét, azaz nagyobb mint kb. 11—13 mg/cm3 . Hasonlóképpen, az antrakinon-2-szulfcnsav cefalexin sójának oldékonysága vízben kb. 2—3 mg/cm3 , míg az antrakiríbn-1-szulfonsav megfelelő sójának vízoldhatósága meghaladja a 13 mg/cm:5 -t. • A találmány szerinti sejk rendkívül kis vízoldhatóságuk következtében-, kívánt esetben használhatók vizes szuszpenzió alakjában, így például gyermekgyógyászati célokra. A találmány szerinti sók vizes szuszpenziói általában még magasabb, 50 °C nagyságrendű hőmérsékleteken is állandóbbak a szabad cefalexinnél és így hoszszabb ideig is tárolhatók. Emellett a cefalexin alkalmazása a találmány szerinti sók alakjában azzal az eredménnyel is jár, hogy csökken a cefalexin hatóanyag felszívódási sebessége a véráramba, ezáltal kevésbé nehéz feladat hosszabb időn át is adott cefalexinszintet fenntartani a keringő vérben. A találmány szerinti cefalexin sók vizes szuszpenziói perorálisan és intramuszkulárisan egyaránt beadhatók. Azt találtuk, hogy e sók a mikroorganizmusok, köztük Gram-pozitív és Gramnegatív kórokozók széles skálájával szemben általában a fent említett USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett cefalexinnél azonos antibiotikus vagy baktériumellenes hatásúak. A találmány szerinti sók az ilyen sók előállítására alkalmas nagyszámú módszer bármelyikével előállíthatók. Általában célszerű oly módon eljárni, hogy a cefalexint híg sósavoldatban feloldjuk, majd a szulfonsav-vegyületet valamely megfelelő alkálifém-sója alakjában adjuk hozzá. A keletkező só vízben oldhatatlan kristályok alakjában csaknem azonnal kiválik a reakcióelegyből. A találmány alapelveinek ismertetése után az eljárást és annak gyakorlati megvalósítását az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákon kívánjuk bemutatni. 1. példa Az antrakinon-l,5-diszulfonsavas dicefalexin előállítása }*• n 7 V 10 15 20 25 30 csapálléfet sguTé&sel választjuk el az oldattól és vízzel mossuk. '.,•,— ., Azt tsfáltuk, hogy a kristályok óldékoriyság'a kb 1,5—2,0 mg/cm! Az olvadáspont-vizsgálatok tanúbizonysága szerint a termék 210—220 °C-on bomlik. A termék a III k&plet hidra'tálHalakjával bizonyult azonosnak, j i:. ..' • . ' v ! ,u " .*••" 2. példa , ,'i ..' -: i ., A dicefalin-antrakinon-lß-diszyijonsavas só állandósága szuszpenzióban Az antrakinon-l,5-diszulfonsavas dicefalexin só állandóságát a szabad cefalexinéhez képest oly módon határoztuk meg, hogy az 1. példában leírt módon előállított sóból és a. megelőzőkben említett USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított cefalexinből vizes szuszpenziókat készítettünk, és: a kapott szuszpenziókat különböző időtartamokra különböző hőmérsékleteken tároltuk. Az egyes szuszpenziók stabilitását, állandóságát az 5 cm3 -ben mért cefalexinaktivitással határoztuk meg. Az eredményeket az alábbi táblázatban mutatjuk be: Cefalexinaktivitás per 5 cm:i 25 °C hőmérsékleten 37 °C-on 50 °C-on a a cs 3 a SzuszpenKezdeti $ c ,g e zió aktivitás -c -ca &•& ,C 'CB <cB -í-= CM -^ rt 3 iH 3 -H 3 rí 3 35 40 Cefalexin Antrakinon-1,5-diszulfonsavas dicefalexin só 90,2 94,0 81,4 94,5 68,8 73,0 70,4 95,6 88,0 99,5 23,0 19,8 90,0 86,0 98,5 21,3 20,0 20,8 84,0 92,0 85,5 45 50 55 10,95 g mennyiségű, a 3 507 861 lajstromszámú USA-beli szabadalmi leírás szerint előállított ce- 60 falexin monohidrát mintát feloldunk 300 cm3 0,1 n sósavoldatban, majd ehhez az oldathoz cseppenként 6,18 g antrakinon-l,5-diszulfonsav-dinátriumsó-oldatot adunk. Csaknem azonnal halványsárga kristályok válnak ki. A kristályos 65 Az adatok alapján megállapítható, hogy a cefalexinéhez képest a találmány szerinti só állandósága vizes szuszpenzióban még 50 °C-ig terjedő hőmérsékleteken is lényegesen nagyobb.. 3. példa Az antrakínon-l,5-diszulfonsavas dicefalexin felszívódási sebességeinek meghatározása Az antrakinon-l,5-diszulfonsavas dicefalexin sót perorálisan és intramuszkulárisan adtuk kutyának, a találmány szerinti sók alkalmazására jellemző, a só cefalexintartalmára vonatkoztatva 10 mg/kg testsúly dózisban. A perorális dózisokat kapszulában és 4,15 súly% mennyiségű sót tartalmazó vizes szuszpenzió alakjában gyomorszondán keresztül adtuk, míg az intramuszkuláris injekciókat a só 16,6 súly%-os vizes szuszpenziójából készítettük. Az adagolást követően a kutyákból különböző időpontokban vettünk vérmintákat és a szérumok S. lutea elleni aktivitását mértük ajakié-
