161637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporinok 7-karboxamido-csoportjának hasítására

161637 8 9. példa Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy az összes lépés során az N,N-dimetilanilint piridinnel helyettesítjük. A 7—ACA termelés 300 mg. 10. példa Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy az acetilklorid helyett 3,4 g fenilacetilkloridot használunk. A 7—ACA termelés 584 mg. 11. példa Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy az acetilkloridot 3,0 g fenoxiacetilkloriddal helyettesítjük. A 7—ACA termelés 210 mg. 12. példa Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy acetilklorid helyett 2,8 g tiofén-2-acetilkloridot használunk. A 7—ACA termelés 210 mg. 13. példa Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy N-klóracetil-cefalosporin C monokinolinsó monohidrát helyett 2,4 g • N-p-toluolszulfonil-cefalosporin C-ből indulunk ki. A 7—ACA termelés 200 mg. 14. példa 3,3 g (4,9 mmól) 94,7%-os tisztaságú N-klóracetil-cefalosporin C monokinolinsó monohidrát 80 ml frissen desztillált kloroformos szuszpenziójához 8 csepp dimetilacetamidot adunk. A kevert reakcióelegyen szobahőmérsékleten 35 percig ketént vezetünk át, mely idő alatt a kiindulási anyag teljesen feloldódik. Ezután a reakcióelegyen nitrogéngázt áramoltatunk át, hogy eltávolítsuk a keténfelesleget. Az elegyet —20 °C-ra hűtjük, és 2,07 g (17,1 mmól) N,N-dimetilanilint és 2,4 g (11,5 mmól) foszforpentakloridot adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át —20 °C-on keverjük, majd 12 ml n-propanollal kezeljük, és még két órán át keverjük —20 °C-on. 20 ml vizet adunk hozzá, a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet további 15 percig keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, kloroformmal mossuk, és a pH-ját hidegen 3,6-re állítjuk be. A kicsapódott 7—ACA-t leszűrjük, és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. A 7-—ACA termelés 1,01 g. 15. példa Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg, acetilklorid helyett heptanoilkloridot használva. A 7—ACA jelenlétét a vizes extraktumban vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizzük. 16. példa Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy az acetilklorid helyett plvaloilkloridot használunk. A 7—ACA jelenlétét a vizes extraktumban vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel mutatjuk ki. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17. példa 2,4 g (5 mmól) cefalosporin C monoecetsavas só 38 ml metilénkloridos szuszpenziójához' 3,26 g (27 mmól) N,N-dimetilanilint, 1,73 g (22 mmól) acetilkloridot és 6 csepp dimetilformamidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, míg tiszta oldat nem keletkezik (kb. 2 órán át). Az oldatot ezután —20 °C-ra hűtjük, és 2,07 g (17,1 mmól) N,N-dimetilanilinnel és 2,4 g (11,5 mmól) foszforpentakloriddal kezeljük. Az elegyet 2 órán át —20 °C-on keverjük, majd 12 ml n-propanolt adunk hozzá. A keverést és hűtést még további 2 óráig folytatjuk. A reakcióelegyhez 10 ml vizet adunk, és az elegyet kb. 10 percig keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, kloroformmal mossuk, és a pH-t tömény ammóniumhidroxid-oldattal 3,6 értékre állítjuk hidegen. A 7—ACA termelés 600 mg. 18. példa 2,4 g (5 mmól) cefalosporin C monoecetsavas só 40 ml átdesztillált kloroformmal készített szuszpenzióját 1 órán át szobahőmérsékleten keténárammal kezeljük. A keténfelesleget ezután száraz nitrogénárammal távolítjuk el. A reakcióelegyet kb. —20 °C-ra hűtjük, majd 2,07 g (17,1 mmól) N,N-dimetilanilint és 2,4 g (11,5 mmól) foszforpentakloridot adunk hozzá. Az elegyet hidegben 2 órán át keverjük, 12 ml n-propanolt adunk hozzá, és a keverést még 2 órán át folytatjuk. A hidrolízist 20 ml víz hozzáadásával végezzük, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A vizes fázist elválasztjuk, kloroformmal mossuk, és a pH-ját 3,6-re állítjuk. A kristályos termék a 7—ACA súlya háromórás, vákuumban 50 °C-on történt szárítás után 758 mg. A 17. és 18. példák a karboxilcsoportnak és aminocsoportnak egyidejűleg történő blokkolását szemléltetik. Mindkét példában a karboxilcsoportot vegyes ecetsavanhidriddé alakítjuk át, miközben az aminocsoportot ugyanakkor acetilezzük. 19. példa 1,75 g (5 mmól) 7-fenoxiacetamidodezacetoxi-cefalosporánsav 40 ml száraz benzolos szuszpenziójához 10 mmól N,N-dimetilanilint, 10 mmól acetilkloridot és 10 csepp dimetilformamidot adunk. Az elegyet addig keverjük, míg teljes oldódást érünk el (kb. 75 percig). Az elegyet 45 °C-os vízfürdőre tesszük és 7,5 mmól N,N-dimetilanilint és 7,5 mmól foszforpentakloridot adunk hozzá A keverést 1—1,5 órán át folytatjuk, 45 °C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 20 ml n-propanolt adunk hozzá, majd a keverést 1 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékhoz 40 ml kloroformot és 20 ml vizet adunk. A hidrolízis 20 perc alatt teljesen végbemegy. A vizes fázist elválasztjuk, kloroformmal mossuk, és a pH-t hidegen 3,5-re állítjuk, így 100 mg 7-aminodezacetoxi-cefalospo-