161628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-(p-klór-fenoxi)- acetilkarbamid előállítására
3 161628 4 %-os változás Vegyület Dózis mg/kg Szérum-koleszterin mg% ± s.e. Szérű m-triglicerid mg% ± s.e. koleszterin triglicerid Kontroll Clofibrate Clofibrate Clofibrate 30,0 100,0 300,0 157,5±4,2 145.0+2,25 142,2+3,16 130,0±5.47 67,3±4,47 63,9±3,91 42,1 ±2,39 42,2+4,84 - 7,9* - 9,7* -17,4* - 5,0 -37,4* -37,4* Megjegyzés: Statisztikailag szignifikáns változások (p<0,05) 15 (p^ értelmezését illetően lásd P.Bálint, Klinikai laboratóriumi diagnosztika, 3. kiadás, Medicina, 1962, 1230). A vegyület koleszterin-, és triglicerid-csökkentő hatása ejperimentális hyperlipoemiában alacsony dózisoktól és megnyilvánul. A Tnton WR-1339-el (200 mg/kg i.p.) előidézett 20 hyperlipaemiára gyakorolt hatása jobban érvényesül, mint a Clofibrate ilyen irányú hatása. A II. Táblázatban him II. Táblázat patkányokon végzett összehasonlító vizsgálatok eredményeit ismertetjük. A vizsgálatok folyamán a vizsgálandó vegyület 10 napos perorális adagolása után Triton WR-1339 standard dózisával (200 mg/kg iv.) végeztünk kezelést, és ezután 6 órával történtek a meghatározások. A kísérletekhez dózisonként 10-10 patkányt alkalmaztunk. A szérum-koleszterint, valamint triglicerid-tartalmát, a már korábban megadott módszerekkel határoztuk meg. Vegyület Dózis mg/kg Szérum-koleszterin mg% ± s.e. Szérum-triglicerid mg% + s.e. %-os változás koletrigliszterin cerid Kontroll Vegyületünk Vegyületünk 10,0 30,0 320,5±14,4 298,8+12,1 264,6+11,7 1403,3+98,7 882,1+63,2 847,5+44,7 - 6.7. -17,4* -37,1* -53,8* Kontroll Clofibrate Clofibrate 100,0 300,0 364,0±15,2 378,3±17,7 351,3±13,9 1842,0± 133,4 2051,0± 143,5 1781,0+129,6 +3,9 -3,5 + 11,3 - 3,3 Megjegyzés:*Statisztikailag szignifikáns változások (p<0,05) Vegyületünk lipidszint csökkentő hatásában a koíeszterinbioszintézis gátlása játszik fontos szerepet. Máj-, és szérumszinten egyaránt kifejlődik a C'4 izotóppal jelzett nátnumacetát szabad koleszterin frakcióba való beépülésének gátlása. Mint a III. táblázatból látható, vegyületünk ebben a tekintetben is lényegesen meghaladja a Clofibrate hatását. A III. táblázatban feltüntetett aktivitás értékeket a vizsgálandó 50 vegyülettel per os előkezelt him patkányokon mértük, csoportonként 5-5 patkányt használva. Az állatoknak a vegyületeket 10 napon keresztül adagoltuk. Ezután 50 ÍÍCÍ intenzitású C * -izotóppal jelzett nátriumacetátot injiciáltunk Lp. A meghatározásokat a kezelés után 2 óra múlva végeztük. A koleszterin tisztítása Folch és munkatársai módszerével történt (J.Biol.Chem. 266.,947 (1957)., III. Táblázat Dózis mg/kg szérum specifikus aktivitás DPM/mq koleszterin + s.e. %os változások Vegyület Dózis mg/kg szérum máj szérum máj Kontroll Vegyületünk Clofibrate 30,0 300,0 3809±608 1902±265 3049±356 3834±543,9 1368± 128,0 2471+356,0 -50,1* -20,0* -74,30* -35,60* Megjegyzés: Statisztikailag szignifikáns változások: p< 0,05,, DPM/mg=percenkénti bomlásszám/mg. Vegyületünk hepatomegális (májsúlynövelő) hatása hasonló nagyságrendű a Clofibrate ilyen jellegű hatásához és e májmegnagyobbodást { előidéző hatását nem kisérik sem a 75 máj funkcionális próbáinak - brómszulfalein (BSP), széramglutamát-oxalát transzamináz (SGOT). szérum-glutamáí-piruvát transzamináz (SGT) próba, - (BSP, SGOT, SGPT) kórossá válása, sem májkárosodásra utaló ímtopaihoiogiai elváltozások. A vegyület májvédő hatását bizonyítja, hogy 2
