161628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-(p-klór-fenoxi)- acetilkarbamid előállítására
5 161628 6 patkányokon csökkenti a hexabarbitál narkotikus hatását, növeli a brómszulfalein eliminációját a vérből, s gátolja a széniétrakloriddal előidézett experimentális májkárosodást. A vegyület előnyös lipidszint-csökkentő és májvédő biológiai hatásai perorálisan alacsony dózisoktól megnyilvánulnak, tehát a vegyület a gastrointestinalis tractusból jól felszívódik. Ugyanakkor a vegyület egereken és patkányokon igen kisméretű toxicitást mutat, toxicitási értékei mindkét állatfajon kedvezőbben a Clofíbraténál (1. IV. Táblázat). A IV: táblázatban megadott LD50 értékek a kezelést követő 7. napra vonatkoznak. Az értékelés Litschfield-Wilcoxon probitos analízisével történt IV. Táblázat ' Állatfaj Vegyület LDS0 mg/kg per os (19/20 megbízhatósági határozó) Egér vegyületünk Clofibrate 3500 2290 (2215-5530) (2008-2610) Patkány vegyületünk Clofibrate 3100 1800 (2695-3565) (1500-2160) Azt találtuk, hogy sokkal kedvezőbb módon tudjuk előállítani a vegyületet, ha bisz-(p-klór-fenoxi)- ecetsav-alkilészterből indulunk ki, s ezt karbamid-nátriummal reagáltatjuk. A reakciót úgy hatjuk végre, hogy szárított karbamidot valamely közömbös oldószerben oldunk, és 0 C alatti 1:1 30 mólarányban nátriumhidridet, vagy azt tartalmazó 50%-os olajos szuszpenziót adunk a karbamid-oldathoz. Ezután hozzáadjuk a bisz-{p-klór-fenoxi—ecetsav-észtert, a reakcióelegyet -10 C-on keverjük, s feldolgozás után 85-90%-os termeléssel (a kiindulási észtéire számítva) kapjuk a karba- 3§ mid-származékot. Az észter alkalmazásának előnye, hogy gazdaságosabban állítható elő, mint a megfelelő sav (pL: diklórecetsav-metilészterbó'1-p- klórfenol-nátriummal), egy reakciólépés (a savkíorid-készítés) elhagyható és a hozamok sokká! jobbak. 40 A kiindulási bisz-(p-klór-fenoxi)- ecetsav-metilésztert önmar gában , ismert módon (p. Berichte 27, 1894., p. 1795, Sv.P.156.082) állítjuk elő. Megjegyezzük, hogy bisz-(p-klórfenoxi)-karbonsav- észterek karbamid-nátriumsóval történő reakciója az irodalomból nem ismeretes. 45 A vegyületet önmagában vagy egyéb biológiailag hatásos és/vagy hatásfokozására alkalmas szerrel/szerekkel társítva, a gyógyszerkészítésben szokásos vivő-, adalék-, és segédanyagok felhasználásával kapszula tabletta, draszé. kúp, oldat, emulzió, vagy szuszpenzió, alakjában gyógyszerkészítménnyé 50 alakíthatjuk. Analízis: Vivőanyagként megfelel a viz, zselatin különböző cukrok (laktóz, glukóz, vagy szacharóz), keményítők (búza, rizs és kukorica), sztearinsav és sói (igy kalcium-, és magnéziumsztearát), talk um, különböző növényi olajok, szterilalkohol, benzilalkoholok, trakenta, arabgumi, propilénglikol, polialkilénglikol, vagy más vivőanyag, amely kompozíció készítésére szokásos és alkalmas. Adalékanyagok, tartósító, stabilizáló, nedvesítő, felületaktív, színező és ízesítő ágensek, stb. is szerepelhetnek az összetételben. A kompozíciók a gyógyszerkészítés szokásos standard módszereivel készíthetők. A gyógyszerfonna 10-200 mg. .célszerűen 50-100 mg adagban tartalmazza vegyületünket A találmány szerinti eljárást az alábbi példán mutatjuk be: Példa: 100 ml vízmentes dimetilformamidban feloldunk 6,0 g (0,1-mól) karbamidot - 10 C° -ra hűtjük, hozzáadunk 4,8 g (0,1 mól) nátriumhidridet 50%-os olajos szuszpenzióban. 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 13,08 g (0,04 mól) bisz-(p-klórfenoxi>ecetsav-metilészterL A reakcióelegyet -10 C°-on 3 órán át keverjük, 200 g tört jégre öntjük, háromszor 25 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos részt magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A száraz maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 12,70 g (90%) bisz-(p-klórfenoxO-acetÜ- karbamidot kapunk. Op.: 131-133 C°. Számított: Taláit: c H Cl N 50,78% 3,40% 19,96% 7,90% 50,95% 3,69% 19,76% 7,78% SZABADALMI IGÉNYPONTOK 60 1. Eljárás btsz-(p-kiór-fenoxi)- aeetil-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a bisz- (p-klór-fenoxi>«cetsav 1 -4 szénatomos alkilészterét karbamid-nátriummai célszerűen nátriumhidridet, vagy nátriumhidrid 50%-os olajos szusz-65 penziója és szárított karbamid valamely közömbös oldószeres oldatának 0 C° alatti hőmérsékleten történő reagáltatásával képezett karbamid-nátriumsóval - reagáltatjuk valamely kémiailag közömbös oldószerben. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót magában a karbamitMiátrium előállítási elegyéoen, 0 C alatti, célszerűen -10 C° körüli hőmérsékleten végezzük. A kiadásárt felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 730298, OTH, Budapest
