161617. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-fenil-2-ciklopentilamino-butanolok előállítására
3 161617 4 A találmány szerinti eljárással készült vegyületeknek két aszimmetrikus szénatomja van, és két diasztereomer alakban fordulnak elő, ezek elkülöníthetó'k és rezolválhatók az aminők rezolválásának bármely ismert módszere szerint. A találmány szerinti eljárással készült vegyületek felhasz- S nálhatók a fent leirt reakciosorozatokban kapott sztereoizomerek tisztított keverékeként. A II általános képletű kiindulási anyagok többféle módon előállíthatók. Az egyik előállítási módszert az |A| reakciósorozat szemlélteti. Ezekben a képletben Z1 előnyösen egy 10 alifás védőcsoport. Az előállításra alkalmas másik reakciósorozatot a |B1 reakcióegyenlet szemlélteti. Ezekben a képletekben Z2 előnyösen eg> aralifás védőcsoport. \ A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek hatásos hörgőtágítószerek, és csak igen gyenge szívműködést 16 gyorsító hatásuk van. így azt találtuk, hogy az l-(3'-5'-dihidroxifenil)-2-(ciklopentilamino)-butanol igen hatásos hörgőtágítószer hosszú hatástartammal, és izolált nyúlsziven kipróbálva a szívműködést gyorsító hatása kevesebb, mint ezredrésze az adrenalinénak. A szivet izgató hatás és a hörgőtágító 20 hatás viszonyát ki lehetett mutatni elektromosan izgatott tengerimalac bal szivpitvaron és spirálisan vágott légcsőpreparátumon, a két preparátumot ugyanabban a fürdőben tartva. Ha a találmány szerint készült vegyületet lassan hozzáadtuk a fürdőhöz, hörgőtágulást tapasztaltunk anélkül, hogy a sziv- 25 izompreparátumon hatás mutatkozott volna. A találmány szerinti eljárással készült vegyületek fiziológiailag elfogadható savakkal alkotott sóikként alkalmazhatók. E célra alkalmas savak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, fumársav, citromsav, borkősav, maleinsav és boros- 30 tyánkősav. A találmány keretébe tartozik az olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek hatóanyagként legalább egy, a találmány szerinti eljárással készült vegyületet, továbbá egy farmakológiai hordozót vagy egyéb segédanyagot tártai- 35 máznak. Az ilyen készítmények perorális, bronchiális, rektális, parenterális vagy helyi alkalmazásra készülhetnek. Perorális alkalmazásra szánt, a találmány szerint készült vegyületeket szabad bázis vagy farmakológiailag elfogadható sója alakjában tartalmazó gyógyszerkészítmények elő- 40 állítására a hatóanyagot poralakú hordozóval, például tejcukorral, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel, mint a burgonyagabona-, kukoricakeményítő vagy az amilopektin. egy cellulózszármazékkal vagy zselatinnal keverjük, és csúsztatokent magnézium-vagy kalciumsztearatot 4g vagy egy polietilénglikül-viaszt adunk hozzá, majd a keveréket tablettákká vagy drazsémagokká sajtoljuk. Drazsék előállítására a magokat például arabmézgát, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazó tömény cukoroldattal vonjuk be vagy könnyen illó szerves oldószerekben vagy oldószer- 50 elegyekben oldott lakkal burkoljuk Ezekhez a bevonatokhoz színezékek adhatók. Zselatinból és például glicerinből álló lágy zselatin kapszulák (gyöngyalaku zárt kapszulák) vagy - hasonló zárt kapszulák előállítására a hatóanyagot polietilénglikon viasszal keverjük. Kemény zselatin kapszulák a ható- 56 jinagot szemcsék alajában tartalmazhatják porított hordozókkal, mint például tejcukorral, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel, mint a burgonya- vagy kukoricakeményítő vagy amilopektin, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal együtt, és magnéziumsztearátot 60 vagy sztearinsavat is tartalmazhatnak. Rektális alkalmazásra a hatóanyagot semleges zsíros alapanyaggal keverve tartalmazó végbélkúpok vagy a hatóanyagot polietilénglikol-viasszal keverve tartalmazó rektális zselatin kapszulák állíthatók elő. Minden- adagolási egység előnyösen 0,5 -50 mg hatóanyagot 65 tartalmaz. Perorális alkalmazásra szánt folyékony készítmények oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek, például 0,1 20 súlyszázalék hatóanyagtartalommal és kívánság esetén segédanyagokként stabilizáló, ízesítő és/vagy édesítőszerekkel. 70 Rektális alkalmazásra szánt folyékony készítmények 04 -2 súlyszázalék hatóanyagot és kívánság esetén stabilizálószereket és/vagy pufferanyagokat tartalmazó vizes oldatok lehetnek. Parenterális, befecskendezéssel való alkalmazás esetén a 76 hordozó parenterálisan elfogadható steril folyadék, például pirogénmentes víz, polivinilpirrolidon vizes oldata vagy egy parenterálisan elfogadható olaj, például földimogyoróolaj és adott esetben egy stabilizálószer és/vagy pufferanyag lehet. Az oldat előnyösen ampullákba zárva adagolható, ilyenkor minden adagolási egység előnyösen 0,05 5 mg hatóanyagot tartalmaz. A hörgőben való alkalmazásra a vegyületek előnyösen spray-oldatok vagy szuszpenziók alakjában lehetnek. Ezek 0,1-10 súlyszázalék hatóanyagot tartalmazhatnak. A találmányt a következő példák szemléltetik. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. /. példa l-(3,'5'-Dibenziloxifenü)-2-ciklopentilarnino-butanoi-szulfát kiindulási anyag előállítása a) 3) '5'-Dibenziloxi-2-ciklopentilamino-butirofenon- hidrobromid 21,9 g 3'5'-dibenziloxi-2-brómbutirofenont feloldunk 50 ml száraz benzolban, és hozzáadunk 9,4 g ciklopentilamint. A reakciókeveréket keverés közben 15 óra hosszat visszafolyatással forraljuk. Szűréssel elválasztva 7,8 g eiklopentilamin-hidrobromidot kapunk. A benzolos fázist bepároljuk, és a visszamaradt olajat éterben oldjuk. Az éteres oldatot 1 óra hosszat 100 ml 20%-os hidrogénbromid-oldattal keverjük. A képződött krisstályos terméket szűréssel elválasztjuk, és vízzel és éterrel mossuk. Hozam: 21,4 g. Olvadáspontja: 90-100°. Összetétel: számított: Br 15,2%, talált: Br 15,4%. b) l-(3',5'-Dibenziloxiiénil)-2-ciklopentilamino- butanolszulfát 21,4 g 3\5'-dibenziloxi-2-ciklopentilamino-but' ofenonhidrobromidot 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítunk, és a bázist éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vizzel mossuk, magnézimszulfáton megszárítjuk, <is bepároljuk. A visszamaradt olajat 50 ml etanolban oldjuk, és hozzáadunk 6,0 g nátriumbórhidridet. A reakciókeveréket keverés közben 2 óra hosszat vízfürdőn melegítjük, majd bepároljuk. 50 ml 5 n nátriumhidro\id-oldat hozzáadása után a bázist éterrel extraháljuk. Az éteres fázist bepárljuk, és a' maradékot etanol és benzol elegyéből kikristályosítjuk. .Hozam: 16,6 g. Ebből a bázisból 10,0 got éterben oldunk, hozzáadunk 100 ml 2 n kénsavat, és 2 óra hosszat keverjük. '. A képződött kristályos terméket szűréssel elválasztjuk, és vízzel és éterrel mossuk. Olvadáspontja 91 92". 2. példa I - (3*,5'-Dihidroxifenil)-2-ciklopentilamino-butanol-szulfát Az lb példában kapott terméket 150 ml jégecetben oldjuk, és Parr-reaktorban 50°-on atm nyomáson éjjelen át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűredéket bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és ismét bepároljuk az ecetsav nyomainak eltávolítására. Az így kapott 4.0 g terméket vízben oldjuk. Szűrés után a pH-t 5,6-ra állítjuk be 0,1 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával. A vizes fázist szárazra pároljuk, és a maradékot etanol és benzol elegyéből többször átkristályosítjuk. A maradékhoz száraz metanolt adunk, és a kissé oldható nátriumszulfátot szűréssel eltávolítjuk. A metanolt elűzzük, és a maradékot etanolból, kikristályosítjuk. Hozam: 2,0 g. Olvadáspontja: 173 174°. 3. példa 1 -(3J5'-Diacetoxifenil)-2-ciklopentilamino-butanol-hidro-klorid a) 3i5'-Dihidroxi-2-ciklopentilamino-butirofenon- hidroklorid 10,0 g 3',5'-dibenziloxi-2-ciklopentilamino-butirofenonhidrokloridot feloldunk 200 ml etanolban, és 0,3 g 10%-os 2
