161617. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-fenil-2-ciklopentilamino-butanolok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. III. 31. (DA-268) Elsőbbsége: Svédország, 1969. IV. 1. (4675/69). Közzététel napja: 1972. III. 28. Megjelent: 1974. VII. 10. 161617 Nemzetközi osztályozás C 07 c 91/22, C 07 c 91/34, C 07 c 93/26 Feltalálóik) Persson Nils Henry Alfons vegyész, Dalby Sandberg Eva Brittmaric vegyész, Raa Wetterlin Kjell Ingvar Leopold vegyész, Sandby, Svédország. Tulajdonos: Aktiebolaget Draco, Lund, Svédország. Eljárás szubsztituált l-feníl-2-cíklopentílamino- butanolok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás különféle eredetű hörgőgörcsös, főképp asztmás bántalmak kezelésére alkalmas vegyületek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Nevezetesen a találmány az I általános képletíí hörgőgó'rcsoldó hatású vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és az 5 ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az I általános képletben R hidrogénatomot vagy egy 2-5 szénatomos alifás acilcsoportot jelent. Számos hörgőgörcsoldó hatású N-szubsztituált l-(3',4'dihdiroxifenü)-2-aminopropanol és -butanol ismeretes, de az 10 ilyen, a benzolgyűrű 3- és 4-helyzetében hidroxilcsoporttal szubsztituált vegyületeket a szervezetben bizonyos enzimek, nevezetesen a pirokatechin -O-metiltranszferáz (COMT) megtámadja. Lz az enzim többek között a májban fordul elő. Ezáltal a vegyület hatástalanná válik, úgyhogy az ilyen 15 vegyületek hatástartama rövid. Azokat a vegyületeket ellenben, amelyeknek a benzolgyűrűjében a két hidroxilcsoport 3,5-helyzetben van, nem támadja meg a COMT. Néhány ilyen vegyület ismeretes. Ezek közé tartozik az IA képletű vegyület. Ennek a vegyületnek a leírása a 920 623 számú brit 20 szabadalmi leírásban található. Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy az I általános képletű vegyületeknek és gyógyászat ilag elfogadható sóiknak - ebben a képletben R á fenti jelentésű - hosszú hatástartamuk és amellett a szívre igen enyhe hatásuk van. A tulajdonságoknak 25 ez az értékes és váratlan kombinációja azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyületek affinitása eltérő a szívizom ^-receptoraira és a hörgőizmok p. receptaraira, aminek valószínűleg az az oka, hogy ennek a két szervnek a (3-reeeptorai nem azonosak. 30 Az I általános képletű vegyületek előállítására egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben R1 hidrogénatomot vagy védó'csoportot jelent és R2 hidrogénatomot vagy egy legfeljebb 11 szénatomos egy- vagy kétgyűrűs aralkilcsoportot jelent - redukálunk, majd adott esetben 35 R'-et R-re és R2 -t hidrogénatomra cseréljük ki. Az említett védőcsoport lehet egy legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport, mint a metil- vagy etilcsoport, legfeljebb 5 szénatomos acilcsoport és legfeljebb 11 szénatomos egy- vagy kétgyűrűs aralkilcsoport, mint a benzil- vagy a naftilmetilcsoport. A II általános képletű vegyületek redukálása végrehajtható például a), katalitikusan, például Raney-nikkel, aktivszénre felvitt palládium vagy platinaoxid jelenlétében, vagy b) kémiai redukcióval, például litiumaluminiumhidriddel vagy nátriumbórhidriddel; ebben az esetben R1 hidroxil-védőcsoport, vagy c) a karbonücsoport kémiai redukciójával, például litiumaluminiumhidriddel vagy nátriumbórhidriddel, ami után az R1 és R 2 hidroxil-védőcsoportokat katalitikus redukcióval, például aktivszénre felvitt palládiummal vagy platinaoxiddal eltávolítjuk. Ha a II általános képletben R1 alkilcsoportot képvisel, ez kicserélhető hidrogénre étert hasító szerekkel, például bórtribromiddal, alacsony hőmérsékleten, vagy egy hidrogénhalogeniddal való melegítéssel. Ha a II általános képletben R' acilmaradék, ez savas kezeléssel távolítható el. Ha a II általános képletben R1 és R 2 aralkilcsoport ok, ezek hidrogénezéssel távolíthatók el. Ha R1 aralifás védőcsoport, például benzilcsoport, akkor az katalitikus hidrogénezéssel hasítható le egyidejűleg a karbonücsoport redukciójával. Ilyenkor az eritro- vagy treoalakot vagy ezek keverékét kapjuk, analóg módon a hasonló egyéb szintézisekhez. A hörgőgörcsös állapotok kezelésére az eritroalak hatásos. Ha R 2-5 szénatomot tartalmazó alifás acilcsoportot képvisel, olyan vegyületekhez jutunk, amelyek farmakológiai tekintetben gyakoraltilag ugyanolyan hatásosak, mint azok a megfelelő vegyületek* amelyek képletében R hidrogéntomot képvisel. 161617
