161609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-karbonil- csoportot tartalmazó penicillin-származékok előállítására
3 161609 4 Eljárhatunk úgy is, hogy a fenti komponenseket szililészterek formájában alkalmazzuk. így alkalmazhatjuk a tu metilszililésztert. Ugyancsak alkalmazhatók más észter formájában is. ,Az acilezést előnyösen t 30) ( 20) C° hőmérsékleten végezzük el. Eljárásunkat előnyösen alkalmazhatjuk (V) általános képletű vegyületek előállítására mely képletben X jelentése halogén - ha fenil-malonil-dihalogenidet 6-aminopenicillánsavval vagy annak sójával illetve észterével reagáltatunk vízmentes közegben, gyenge bázis jelenlétében. Amennyiben a (III) általános képletű dikarbonsavhaiogenideket mely képletben R' és X jelentése a fent megadott - (IV) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk mely képletben R jelentése a fent megadott és „6 APS" jelentése 6-amino-penicillánsav az új (IX) általános képletű származékokat állíthatjuk elő, amelyekben R és R' jelentése a fent megadott, és X jelentése halogén. Ezen eljárásváltozatnak egyik előnyös foganatosítás! módja szerint a fenil-malonil- dihalogenidet a-amino-benzil-penicillinnel. annak sójával vagy észterével reagáltatjuk. A találmányunk szerinti új vegyületekben X jelentése elsősorban klór és bróm lehet. Csupán speeiális esetekben kerül sor más halogének alkalmazására. A találmányunk szerinti eljárás foganatosításakor lényeges, hogy vízmentes közegben dolgozzunk. A reakcióhoz előnyösen alkalmazhatunk oldó- vagy hígítószerként hidroxilcsoportot nem tartalmazó szerves oldószert, mint pl. metilénklorid, kloroform, széntctraklorid, acetonitril, diklóretán. A reakcióhoz alkalmazott bázist elsősorban a következő gyenge bázisok köréből választjuk: N.N-dimetilanilin, piridin, Vetil-morfolin. Lényeges hogy a feldolgozás során mindenkor biztosítsuk a reakcióelegy vízmentességél. mert a víz jelenléte a savhalogenid hidrolíziséhez, és így a vegyület kémiai aktivitásának megszűnéséhez vezetne. A találmányunk szerint előállított aktív savkloridok újak. A szabadalmi oltalmat ezért ezen új vegyületek felhasználására is kiterjesztjük. Ugyancsak újak az (I). az (V), a (VII) és a (IX) általános képletű vegyületek, e vegyületek sói. észterei és karbonsavhalogenidjei mely képletekben R. R1. R 3 és X jelentési' a fent megadott, míg .6 APS"jelentése 6 amino penicillánsav-gyók. Eljárásunk foganatosítási módját a/ alábbiakban példákon; mutatjuk be. Példák 1.) 6,5 g (0,03 mol) 6-amino-penicillánsavat 70 ml metilénkloridban szuszpendálunk. majd 8.4 ml (0,06 mol) trietilamin hozzáadása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatot ezután 0 C°-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük 3,5 g (0,03 mol) piridinklórhidrátnak és 2,5 ml piridinnek 30 ml metilénkloridban készült oldatát. A reakcióelegyet ezután ( 30) ('"-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 6.5 g (0.03 mol) fenil-malonildikloridnak 50 ml metilénkloridban levő oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük ( 30) ( 20) ('"-on. mialatt a kezdetben intenzív narancssárga színű oldat kivilágosodik és halványsárga szinű lesz. A reakció elegyből I.V. spektrum alapján és potenciometrikus titrálással a fenilmalonil-dikloridnak reakcióba való lépése követhető. így kb. 12 g a -(klórkarbonil) benzilpenicillin-trietilamin-só képződik, melv további feldolgozásra alkalmas. Kitermelés 75%. 2.) 6.5 g (0,03 mol) 6-amino-penicillánsavat 70 ml metilénkloridban szuszpendálunk. majd keverés közben 8,4 ml (0,06 mol) trietilamint adagolunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, amíg tiszta oldatot kapunk. Az oldatot ezután 0 ("-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük 4.5 g (0.03 mol) N.N-dimetilanilinklórhidrátnak és 3 g (0,03 mol) N,N-dimetilanilinnek 50 ml diklónrtetánban levő oldatát. A reakcióelegyet ezután ( 30) C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 6.5 g (0,03 mol) fenil-malonil-dikloridnak 50 ml metilénkloridban levő oldatát. A továbbiakban az 1. példában leírtak szerint járunk el. A termék 10 g a- (klőr-karbonil)-benzil-penicillin-6 trietilamin só. 3.) 6.5 gr ( 0.03 mol) 6-aminopenicillánsavból, 70 ml metilénkloridban 8,4 ml (0,06 mol) trietilaminnal a megfelelő ; sót képezzük, majd 6.5 g (0,06 mol) trimetilklórszilánnal a 1 megfelelő trimetil-szilil észtert képezzük. Az így kapott 10 oldathoz 0 C'-on 4,02 g (0,03 mol) N.N-dimetilanilinnak 30 ml metilénkloridban levő oldatát adjuk. Az elegyet ( 30) C°-ra hűtjük és hozzáadjuk 6,5 g (0.03 mol) fenil-malonil-dikloridnak 50 ml metilénkloridban levő oldatát. A továbbiakban az 1. példában leírtak szerint járunk 15 el. így 70 IT'í termeléssel u-(klór-karbonil)-benzil 16 N-trimetilszilil] -penicillin-!trimetil-szilil (-észtert kapunk. 4.) 7 g(0.02 mol» a-amino-benzil-penicillint 70 ml metilénkloridban szuszpendálunk 5,6 ml (0.04 mol) trietilamint adunk hozzá és szobahőmérsékleten keverjük, amíg tiszta 20 oldatot kapunk. A reakcióelegyet 0 C°-ra hűtjük és 2.4 g (0.02 mol) piridinklórhidrátnak és 1.8 ml (0,02 mol) piridinnek 20 ml metilénkloridban levő oldatát adjuk hozzá. Az elegyet ( 20) C°-ra hűtjük és 4.5 g (0.02 mol) fenilmalonil- dikloridnak 40 ml metilénkoridban levő oldatát 25 csurgatjuk hozzá . A továbbiakban az 1. példa szerint járunk el. Az 1. példa szerinti meghatározások alapján 45 55'í-os termeléssel kapunk u\a (klórkarbonil) a' (feniliacetamidoj -benzil-penicillin-trietilamin-sót. 5.) 7 g (0.02 mol) o-amino-henzilpenicillint 70 ml 30 metilénkloridban szuszpendálunk. 5.6 ml (0,04 mol) trietilamint adunk hozzá és szobahőmérsékleten keverjük, amíg oldatot kapunk. 0 C°-on 2.8 g (0,02 mol) N,N-dimetil-anilinklórhidrátnak és 2.2 g (0.02 mol) N,N-dimetilanilinnek 20 ml metilénkloridban levő oldatát adjuk hozzá, majd ( 20)('c -ra 35 hűtve 4,5 g (0.02 mol) fenilmalonil-dikloridnak 40 ml metilénkloridban levő oldatát csurgatjuk hozzá. A továbbiakban a 2. példában leírtak szerint járunk el. A termék c*|a'-(klór-karhon>l)- «•' (í'enil) -acetainido|-benzil-peniciIlin só. 40 6.) 7 g (0,02 mol) a amino-benzilpenicillint 70 ml metilénkloridban szuszpendálunk. 5,6 ml (0.04 nioji trietilaminnal sót képezünk, majd 4,5 g (0,04 mol) tri metilklórszilánnal a megfelelő trimetilszilil észtert képezzük. Ehhez az oldathoz 2,5 g (0,02 mol) N.N dimetilanilin 20 ml 45 metilénklordban levő oldatát csurgatjuk, ( 20) C° ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 4,5 g (0,02 mol) fenil-malonil-dikloridnak 40 ml metilénkloridban levő oldatát adjuk hozzá. A továbbiakban a 3. példában leírtak szerint járunk el. így a meghatározások alapján 60 70V termeléssel kapunk a... 50 \a (klórkarbonil) a (fenil) N (trimetilszilil)l acetamido-benzil-penicillin-(trimetil-szilil) észtert. 7.) 4.5 g (0,02 mol) 6 amino-penicillánsavat 50 ml metilénkloridban szuszpendálunk. majd 5,6 ml (0.04 mol) trimetilamm hozzáadása után szobahőmérsékleten keverjük. 55 amíg tiszta oldatot nem kapunk. 0 C°-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük 2.3 g (0.02 mol) piridinklórhidrátnak és 1.6 ml piridinnek 20 ml metilénkloridban levő oldatát. A reakcióelegyet ( 30) (,r 'ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten belecsurgatjuk 5.0 g (0,02 mol) p-klór-fenil-malunsav-dikloridnak 50 50 ml metilénkloridban levő oldatát. A továbbiakban az 1. példában leírtak szerint járunk el. Így 70 75'í os termeléssel a (klór-karhonil)-p-klórhen/il-penicillintrietilaminsóját kapjuk. 8.) 4.5 g (0.02 mol) 6-annnopenicillánsavat 50 ml 65 metilénkloridban szuszpendálunk és 5.6 ml (0.04 moll trietilaminnal a szokásos módon sót képezünk. Az elegyet 0 C-ra hűtjük és hozzáadjuk 2.4 g (0.02 mol) piridinklórhidrátnak és 1.6 ml piridinnek 20 ml metilénkloridban levő oldatát. A reakcióelegyet ( 30) ("ra hűtjük és ezen a 70 hőmérsékleten beleesurgatjuk 5.0 g (0,02 mol) o-klór-fenilmalonil-dikloridnak 50 ml metilénkloridban levő oldatát. A továbbiakban az I. példában leírtak szerint járunk el. így 68 7 2%-os kitermeléssel u-(klór-karboni) H>-klórbonziÍ penicillintrietilamin- sóját kapjuk. 76 9-' 7 -E (0.02. moll n-amino-benzil-penicillint 7 n p : 2
