161608. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-aminocefalosporánsav-származékok előállítására
161608 Optikai forgatóképesség lal^" T '117 ' 1° (c = 0,88 vízben): vékony rétegkromatogram szilikagélen: Rf 52=0,3; Rf 101A=0,5. még 45 percig tovább kevertetjük. Ezután a reakeióelegyet 30 ml 5%-os vizes káliumdihidrogénfoszfátoldatra öntjük, összerázzuk és 6,5 pH-ra állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist először 30 ml metilénkloriddal. majd 60 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat kétszer 10-10 ml pH 6,7 értékű 0,1 M foszfátpufferrel utánamossuk, majd elöntjük. Az egyesített vizes fázisokra 150 ml etilacetátot rétegezünk, 4 N sósavoldattal rázás közben pH 2,4-re állítjuk, és a fázisokat elválasztjuk. Konyhasóval történő telítés után a vizes fázisokat még kétszer 100-100 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyenként kétszer 20-20 ml telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, majd 20 g szilikagélt tartalmazó oszlopon (átmérő 27 mm, magasság 70 mm) szűrjük. Az oszlopot 100 ml etilacetáttal utánamossuk, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Az amorf, habos maradékot metanolban oldjuk, é« nátriumetilhexanoáttal a nátriumsó nyers, kristályos formájává alakít juk át. Ezt leszivatjuk, acetonnal mossuk. nagy vákuumban szántjuk, es így kapjuk a/. U-dezucctil-U-tp- kloretilkarhamoil)-7-azidoacetilamino-eefalosporánsavat. UV-spektrum:,Amax= 261 mjj (< - 9350) Optikai forgatóképesség |or|rj = *114° i 1° (c - 0,75 vízben). Vckonyrétegkromatogran: szilikagélen: RfjOlA1 0.62, Rt etilacctát-piridin-ecetsav-víz (62:21:6:11) rendszerben = 0,39. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: '1.916 a de7acetil-?-amino-cefalospo'-án«ivat 60 ml abszolút metilénkloridban felszuszpendálunk ' 0.56 ml trietilamint adunk hozza. 1,U2 ml bis/-Uii-n-i at-\.) -oxid hozzáadása után a csapadék teljesen feloldódik. Erős keverés közben 5 perc alatt 7.7 ml 10'fos (s/tf) abszolút metilcnkloridos (3-klóretilizocianátoldatot csepegtetünk hozzá I órás reakció után a kevés oldhatatlan anyagot nuccsoit Hvflo-szűrősegéd anyagot alkalmazva leszűrjük. A is^padckoi meiiicnkloi uidal mossuk, és a tiszta szűrlethez 2 ml vizet adunk. Hangyasav (kb. 0,6 ml) hozzáadásával a pl l-t 7,7-ről 3,5-re visszük le. A keletkezett szuszpenziót egy órán át jégfűrdőn tartjuk. Az enyhén sárgás terméket leszivatjuk. metanollal, metilénkloriddal és éterrel mossuk, és vízsugárszivattyú vákuumban szárítjuk. Egy éjszakán át nagyvákuumban szárítva 0.7 23 g finom poralakú, kissé színezett 3-(/í- klóretilkarhamoil-meul)-7-umino-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, melynek jellemzői a következők: Vékonyrétegkromatogram cellulózon: RI93 (n-butanol-metanol-víz 40:20:40), 14 cm elmozdulással 0.70 előhívás ninhidrin/kollidin reagenssel. Nt)°=*99°« 1° (c= 1.023'» 0.1 N nátriumhidrogéiikarbonát-oldatban). Hasonló módon a következő vegyületek állíthatók elő O-dezacetil-O-metilkarbamoil-7-azidacetilamir.o-celalospurán sav, L'V-spektrum: \mds : -60 nm (t r 8^50). optikai i'orgatóképesség. :IJ I n = * 117 °' '° K ' = "• f<8 ^i'-l'cn> Vékonyrétegkromatog ram szilikagélen Rt'52 = ".3 RfjoiA ~ 0.5. 3-(dezacetoximetil)-3-benzoiltiometil-7-azidoaceiilamino-ee fatosporánsav. Rt'52 = 0,5 1, Rf JQI A - 0,57. SZABADALMI U.EWf'OMOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 7-aminocelalosporán sav-származékoknak e képletben R hidrogénatomot vagy valamely szubsztituálatlan vagy halo génatomokkal szubsztituált legfeljebb 7-szénatomot tartalmazó alifás vagy aromás karbonsavval vagy tiokarbonsawal észterezett hidroxilcsoportot, mely az acetoxi-csoporttól különbözik, valamely adott esetben N-helyettesített, karbamoiloxicsoportot vagy egy kvaterner aminocsuportot képvisel valamint ezek sóinak, adott esetben belső sóinak az előálli tására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet, melyben ^i 4. péUa 1,41 g 3-(dezacetoximetil)-3-benzoiltiometil-7-brómacetilamino-cefalosporánsavat 45 ml aceton és 210 ml etanol 10 elegyében oldunk. Az elegyhez 3.9 g nátriumazid 15 ml vizes oldatát adjuk. A reakciót 25 ('* hőmérsékleten 7 órán •'<•• végezzük. Ezután az elegyet vákuumban kb. 15 ml-re pároljuk be, 100 ml etilacetátot lélegezünk ra, es hosszú id' alatt 10,7 ml 5 N sósavoldatot hozzáadva, erős keverés 16 közben és a keletkezett nitrogénhidrogénsavat elvezetve a pH-t 2-re állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist mégegyszer 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist kétszer telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban 20 szárazra pároljuk. A maradékot a lehető legkevesebb száraz etilacetátban oldjuk, és 9 g szilikagélt tartalmazó, 1,6 cm átmérőjű és 9 cm magas oszlopon szűrjük. A szűrlet bepárolva 1,03 g, majdnem színtelen gyantát ad. Ezt acetonmetanol elegyben oldjuk, és nátrium-a-etilhexanoáttal a tiszta 25 3-(dezacctoximetilE3-benzoiltiometil-7-azido-acetilamino- cefalosporánsav nátriumsóvá alakítjuk. Rt'52 = 0' 48 RI 'l()lA r °-5 °A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 17,5 g 3-(dezaceto.\imetil)-3-benzo>ltiometil-7-amino- eclalos- 30 poránsav (lásd a 650 444 sz. belga szabadalmi leírást) és 12.5 ml trietilamin 1 liter dimetilformamidos oldalát 1 óra alatt 9,2 ml brómacetilbromid 100 ml metilcnkloridos, alaposan kevert és -13 és -15 C" kivotti hőmérsékleten tartott oldatához csepegtetjük (nitrogénatmoszférában). A hőmér 35 sékletet 1,5 óra alatt lassan lu ( * -ia hagyjuk emelkedni, es lit még további fél óráig tartjuk. Ezután az oldószer nagyrészét 0,5-1 Hgmm-es vákuumban szárazjég-aceton hűtó'keverékkel hűtött feltétet alkalmazva ledesztilláljuk. Az olajos terméket pH értékű foszfátpufferra Öntjük, és I liter etilacetáttal 40 kirázzuk. A két fázis határán esapadék keletkezik, melyet szűréssel vagy centrifugálással elválasztunk. A vizes fázis pH-ját 2-re állítjuk, nátriumkloriddal telítjük, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 600 és 400 ml etilacetáttal utánaextraháljuk. Telített vizes konyhasóoldattal történő 45 mosás után a szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, és egymásután 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon szűrjük Az egyesített szűrleteket vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 30 ml etanolt adunk, és -20*-on kikris tályosítjuk. 60 így 7,8 g 3-tdc/ut.closimctill -j-bcnzoiiln inetn-,' hromucctif amino-cefalosporánsavat kapunk, melynek olvadásponté 137-138°. Rt"52= 0,52. A nátriumsó vízben t A -spektrumban következő értéket adja: > ,„.lv 243 mu (< - 16 800) ó 275 m*i U = 20 600). 'j6 20 |a| n -47°! 1° (c = 1. 0. 1 M nátriumhidrogénkarboná oldaTaeeton 1:1 arányú elegyben). A 3-(dezacetoximetir)-3-ben7oiltioinetil-7-azidoacetilaminocefalosporánsav nátriumsójából állítható elő piridinnel 60 higanyperklorát katalizátor jelenlétében az I példában lent 3-(dezacetoximetill -3-piridinlwmetil 7- (azidoacetilamino)-ce lalosporánsav. 5. példa Keverővel ellátott 100 ml-es szulfurálólombikban 1.1 g azidoecetsav és 1,5 ml trietilamin 20 ml tetrahidrofurános oldatát nitrogénatmoszférában -50°-ra hűtjük, és 1,2 ml 70 triklóracetilkloridot adunk hozzá. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 percig reagáltatjuk. Azután gyorsan, intenzív keverés és hűtés közben 1.4 g 3(>Jklóretilkarbanioil-mc til)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav és 2.5 ml trietilamin hideg (kb. -50°-os 50 ml metilcnkloridos oldatát adjuk hozzá, és 75 4
