161605. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-aminocefalosporánsav-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja; 1968. XII. 29. (Cl-852) Elsőbbsége Svájc, 1968. I. 2., 2/68. Közzététel napja: 1972. IV. 28. Megjelent: 1974. VII. 15. 161605 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 Feltalálóik! Dr. Bickel Hans vegyész Binningen/Bl., dr. Bosshardt Rolf vegyész Arlesheim/Bl., tlf. 1 ecliUg Bruno vegyész Kcinach/BI., dr. Menard Enrico vegyész, Basel, dr. Müller Johannes vegyész Arlesheim/Bl., dr. Peter Heinrich vegyész Riehen/Bs., Svájc. Tulajdonos: Ciba-Geigy AG., Basel, Svájc. Eljárás 7-aminocefalosporánsav-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás uj, gyógy ászát ilag hatékony, (I) általános képletű 7-aminocefalosporánsavszármazékok előállítására. A képletben R, szubsztituálatlan vagy rövids/énláncú alkilgyökökkel szubsztituált imidazolilesoport, amely egyik nitrogénatomjával az acetilcsoporthoz kapcsolódik, és R, tiokarbonsawal észterezett hidroxilcsoport, N-szubsztituált karbamoilcsoport vagy piridiniumcsoport. A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti vegyületek adott esetben belső sóinak előállítására. 10 R2 tiokarbonsawal észterezett hidroxilcsoport előnyösen egy szubsztituálatlan vagy pL rövidszénláncu alkil-, rövidszénláncu alkoxi- vagy rövidszénláncu alkilmerkaptócsoportokkal, halogénatomokkal vagy nitrocsoporttal szubsztituált arilkarbonilmerkaptócsoport, főleg benzoilmerkaptócsoport. ib Rj ezenkívül -0-CO-NH-R3 képletű karbamoiloxicsoport is lehet, ahol R ä szubsztituálatlan vagy szubsztituált, előnyösen egy vagy több halogénatommal szubsztituált, egyenes vagy elágazó, rövidszénláncu alkilgyök, pl. metil,etil-, vagy mindenekelőtt j3-klóretügyök. 20 Az új vegyületek sói fémsók, mindenekelőtt gyógyászatilag alkalmazható alkáli- és alkáliföldfémsók, pl. nátrium-, kálium-, ammónium-, kalcium-sók, vagy szerves bázisokkal, pl trietitaminnal, N-etü-piperidinnel, dibenzilettléndiamiddaL prokainnal alkotott sók. Ha az R, vagy R, 25 csoport bázikus, belső sók keletkezhetnek. Az új vegyületek különösen jő baktériumellenes hatásúak. Hatásosak Gram-pozitív, de mindenekelőtt Gram-negatív baktériumokra, pL penicillinrezisztens Staphylococcus aureus-ra. Escherichia coli-ra, Klebsiella pneumoniae-ra, Sal- <o mo ne IIa Tiphosa-ra és Bacterium proteus-ra, amint azt pl. egereken végzett állatkísérletek mutatták. Ezért ezek a vegyületek felhasználhatók az ilyen mikroorganiznusok által okozott fertőzések leküzdésére, továbbá takarmányadalékokként, tápszerek konzerválásánál vagy dezinfektásokként. Kü- i% lönösen értékesek azok a vegyületek, melyekben R, szubsztituálatlan. vagy 2 vagy 3- helyzetben metügyökkel szubsztituált imidazolgyűrű és R, 0- klóretilkarbamoil vagy piridincsoport. Az új vegyületeket úgy kapjuk, hogy a) (II) képletű vegyületet, melyben Z halogénacetilgyök, pL fluor-, klór- vagy mindenekelőtt brómacetilgyök, és R, szabad vagy egy karbonsavval vagy tiokarbonsawal észterezett hidroxilcsoport, szubsztituálatlan vagy a kivánt módon szubsztituált imidazollal reagáltatunk, vagy b) egy (II) képletű vegyületet, mely képletben Z hidrogénatom és R2 a megadott jelentésű R,-CH 2 CO-csoporttal acilezünk, és a keletkezett (I) képletű vegyületeket, melyekben R2 karbonsavval észterezett hidroxilcsoport olyan vegyületekké alakítjuk át, melyek egy szabad vagy tiokarbonsawal észterezett hidroxücsoportot vagy piridiniumcsoportot tartalmaznak, és R2 -ként szabad hidroxücsoportot tartalmazó vegyületeket olyan vegyületekké alakítunk át, melyek N-szubsztituált karbamoiloxicsoportot tartalmaznak, R2 -ként piridiniumcsoportöt tartalmazó vegyületekké alakítunk át, és adott esetben, ha szükséges, a keletkezett vegyületeket fém-, mint pl. alkáli- vagy alkáliföldt'émsóikká, ammóniával vagy szerves bázisokkal alkotott sóikká alakítjuk át, vagy a keletkezett sókból szabad karbonsavat, vagy belső sót állítunk elő. A Z csoportként halogénacetilcsoportot tartalmazó (II) képletű vegyületnek imidazollal vagy hidrogénezett imidazollal végrehajtott reakciója előnyösen a vegyület vonatkozása-: ban mert oldószerben pL metilénkloridban, kloroformban, széntetrakloridban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil.formamidban vagy acetonitrilben és valamilyen halogénhidrogénsavkötó'szer, pL gyenge szervetlen bázis, pL alkálikarbonát, -bikarbonát vagy -acetát, vagy egy harmadrendű amin, előnyösen etildiizopropüamin (Hünig-bázis) jelenlétében történik. Halogénhidrogénsav-kötőszerként használha-161605
