161600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzociklusos aminok előállítására
3 161600 4 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amely utóbbi (V) általános képletben az R,, R3 és X a fent megadott helyettesítőket jelentik; c) A (VI) általános képletű vegyületet, amely általános képletben az R és R, a fent megadott helyettesítőket _ jelentik, az X pedig halogén atom, a HNR,R3 általános képletű aminnal reagáltatjuk, amely utóbbi általános képletben az R, és R3 jelentése a fenti, majd a keton-csoportot alkalmas redukálószerrel redukáljuk; d) az (I) általános képletű vegyületet, amely általános .Q képletben az R, nitro-csoportot jelent, katalitikusan redukáljuk az (I) általános képletű vegyületté, amelyben az R, -amino-csoportot jelent, majd ez utóbbi vegyületet kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületté acüezzük, amely általános képletben az R, alkánszulfonamid- .. csoport vagy a CH3(CH,) n CON(R 6 )- általános képletű csoport, amely utóbbi általános képletben az n és az R, jelentése megegyezik a fent megadottakkal; e) az (I) általános képletű vegyületet, amelyben az R, amino-csoportot jelent, redukáló feltételek között formai- «n dehiddel reagáltatjuk az (I) általános képletű vegyületté, amelyben az R, metilamino-csoportot jelent, majd kívánt esetben az a) - e) változatok valamelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet alkalmas savval reagáltatjuk gyógyászatilag elfogadható sóvá. 25 Az eljárás a) változatát oldószer, például toluol vagy dioxán jelenlétében vagy távollétében hajthatjuk végre. A d) változat szerinti reakciónál alkalmas acilezó'szerek a megfelelő klorid (a Schotten-Baumann reakció szerint) vagy a megfelelő sav például metán- vagy etán-szulfonsav) kondenza- JQ lőszer (például diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében vagy valamilyen savszármazék (például anhidrid vagy kevert anhidrid). A legelőnyösebben alkalmazható kloridok és anhidridek a szerves savak, így például az ecetsav, az izovajsav vagy a pivalinsav kloridjai és anhidridjei. 35 A (III) általános képletű vegyületet olymódon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amely utóbbi általános képletben az X jelentése megegyezik a fent megadottal AQ A (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő olymódon, hogy azt valamilyen bázissal, például nátriumhidroxiddal, nátriumhidrogénkarbonáttal vagy nátriummetoxiddal kezeljük. Megvizsgáltuk az (I) általános képletű vegyületeknek a «kardiovaszkuláris és elsősorban a 0-adrenerg receptorokra kifejtett hatását. Az alábbi hatásokat vizsgáltuk: 1) Altatott macskán (a (3-adrenerg receptorookat stimuláló) izoproterenol által előidézett keringési és szív hatások __ gátlását. 2) Éber, nem-altatott kutyákon az izoproterenol által kiváltott pulzusszám emelkedés gátlását. 3) Az antiaritmiás hatást báriumkloriddal kezelt éber nyulakon, gg 4) A vérnyomáscsökkentő hatást neurogen magas vérnyomásban szenvedő, nem érzéstelenített kutyákon. Azt találtuk, hogy az izoproterenol kiváltotta reakciókat valamennyi vegyület gátolta. Különösen az alábbi vegyületek /3-adrenerg receptor-gátló gQ hatását tanulmányoztuk: * 1) l-izopropilamino-3-(r,4'-etáno-r,2',3',4'-tetrahidronaft-S'-iloxi)-propán-2-ol, 2) l-izopropilamino-3-(r,4'-etáno-r,2',3',4'-tetrahidro- 8'nitro-naft-5'-iloxi)-propán-2-ol, 86 3) l-izopropilamino-S-d'^'-etáno-r^'.S'^'-tetrahidro-S'acetamido-naft-5'-iloxi>propán-2-ol, 4) l-izopropilamino-3-(r,4'-etáno-r,2',3',4'-tetrahidro-8'-metánszulfonamido-naft-5'-iloxi)-propán-2-ol, 5) l-izopropilamino-3-(benzonorbornán-5'-iloxi)-propán-2-ol. 70 Meghatároztuk a vegyületeknek az izoproterenol kiváltotta pulzusszámemelkedést (tachycardia) gátló hatását éber, nemérzéstelenített kutyákon és azt a propranolol hatásával vetettük egybe, amelynek (3-adreneig receptor-gátló hatását 7S 2 . . l-nek vettük. A Sotalol hatását ugyancsak a propranololévaí hasonlítottuk össze. Táblázat , Vegyület Propranolol Sotalol (1) (2) (3) (4) (5) 1 0,5 4 1 1,2 0,5 0,8 Valamennyi vegyület csökkentette az alap pulzusszámot mind az éber mind az altatott állatokon. Sőt, az (1) vegyület a propranololénál erősebb antiaritmiás és vérnyomáscsökkentő hatású. Az altatott macskákon végzett vizsgálatok igazolják a kutyákon kapott eredményeket. A találmány továbbfejlesztése magában foglalja olyan gyógyszerkészítmények előállítását, amelyekre jellemző, hogy az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet tartalmazzák valamilyen gyógyászati hordozóanyaggal vagy higítószerrel és adott esetben a szokásos segédanyagokkal együtt. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik: /. példa 15,5 g 6-hidroxi-benzo-norbornánt, 50 cm3 epiklórhidrint és 6 csepp piperidint 17 órán keresztül 100 C-on hevítünk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 23 órán át 100 cm3 vízben oldott 12,9 g nátriumhidroxiddal keverjük, majd dietiléterrel kivonatoljuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot vákuumban desztillálva, 0,2 mm nyomáson 120-123 C°-on forró 6-(glicid-l'-iloxi)benzo-norbornánt kapunk. Ez utóbbi vegyületből 8 g-ot, 15 cm3 toluolt és 15 cm3 izopropilamint leforrasztott csőben 16 órán keresztül 110 C-on hevítünk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot dietiléterrel vesszük fel, majd sósavgázzal kezeljük, amikoris l-izopropilamino-3-(benzonorbornán-6'-iloxi)propán-2-ol- klórhidrát keletkezik. (Hozam: 7,5 g) F.p. = 93 -95C°. 2. példa 9 g 5-hidroxi-benzonorbornánt, 35 cm3 epiklórhidrint és 4 csepp piperidint 17 órán keresztül 100 C°-on hevítünk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot dietiléterrel kivonatoljuk, vízzel mossuk, majd elpárologtatva az oldószert, 0,2 mm nyomáson 170-175 C-on forró l-klór-3- (benzonorbornán-5'-iloxi)-propán-2-olt kapunk. A desztillált termékből 9,6 g-ot 20 cm3 toluolban oldjuk és 20 cm3 izopropilaminnal 16 órán keresztül leforrasztott csó'benhevítjük. Az oldószert és az izopropilamin feleslegét elpárologtatva, a maradékot dietiléterben tisztítjuk és 1-izopropilamino-3-(benzonorbornán-5'-ilox i )-propán-2-olklórhidráttá alakítjuk. O.p. = 80-85 C° Hasonló módszerrel állítjuk elő a következő vegyületeket: 1- izopropilamino- 3- (3'- etil- benzonorbomán-5'-iloxi -propán-2-ol: O.p. = 85 - 87 C: 1-izopropilamino- 3-(3'-klórbenzonorbornán-5 '-iloxi)-propán -2-0I; O.p. = 100 - 103 C: l-izopropüamino-3- (3'- metoxi- benzonorbornán-5'iloxi)- propán2-ol; O.p. * 112 - 115 C°. 3. példa 5 g 5-(glicid-r-iloxi)- benzonorbornánt egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt fonalunk 100 cm3 t-butil-aminnal és toluoUaL A felesleges amin elpárolása és kidesztillálása után a maradékot dietiléterrel vesszük fel és fumársawal kezeljük. 150-153 C-on olvadó l-t- butilamino-3- (benzonorbornán-5'-iloxi)- propán-2-ol- furnarátot kapunk. (Hozam: 3,2 g). Hasonló módon állítjuk elő az 1- izobutilamino-3- (benzonorbornán-5'-iloxi> propán-2-olt.
