161599. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrofurán- illetve nitrotiofénszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítására

3 161599 4 oxigén- vagy kénatom, illetőleg reaktív származékaival kondenzáljuk, vagy b) a (IV) általános képletű vegyületeket, illetőleg sóit, mely képletben Y, B „Het", X és m jelentése megegyezik az előbbiekkel, R, jelenlése kis szénatomszámú alkilcsoport' és R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, az (V) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, mely képletben R, és R, jelentése megegyezik az előbbiekkel, vagy c) a (VI) általános képletű vegyületeket nitrátjuk, mely képletben Y, B, „Het", X, m, R, R, és R, jelentése megegyezik az előbbiekkel, vagy abban az esetben, amikor B jelentése vinilcsoport, d) az 5-nitro-2-furaldehidet vagy az 5-nitro-2-tiofénaldehidet illetőleg ezek reaktiv származékait a (VII) általános képletű vegyületekkel, kondenzáljuk, mely képletben „Het", X, R, R, és R, jelentése megegyezik az előbbiekkel. A (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekkel való kondenzálását - abban az esetben, amikor Z jelentése oxigénatom - célszerűen vízelvon óvszer jelenlétében, előnyösen foszforoxikloriddal vagy tionilkloriddal folytatjuk le. Abban az esetben, amikor Zjelentése kénatom, a kondenzációt alkoholos oldatban, melegítéssel végezzük. A (III) általános képletű vegyületek reaktív származékaiként különösen olyan anyagok alkalmasak, melyeknek karbonilcsoportja ketálozott, illetőleg acetálozott formában van jelen. A kondenzáció ilyenkor már a reagáló anyagok inert oldószerben, mint például dimetilfonnamidban való melegítésével is végbemegy. Az (I). általános képletű vegyületben, ha R, és/vagy R, jelentése hidrogénatom, a (III) általános képletű vegyületek reaktiv származékaiként imido- illetőleg tioiminoéter is alkalmazható ömledékben vagy oldószerben. Az aminkomponenst előnyös só formában, például hidroklorid só formában alkalmazni Amennyiben az (I) általános képletű vegyületben az R, és R, jelentése hidrogénatom, a (III) általános képletből származtatott nitrilt inert oldószerben reagáltathatjuk; a nitril átalakítását különösen előnyös az alkalmazott amin p-tuluolszulfonátjával ömledékben végezni Amikor R, vagy R2

csoport jelentése hidrogénatom és Z jelentése oxigénatom, kondenzálószerként foszforpentaklorid alkalmazása különösen előnyös. Ebben az esetben a (III) általános képletű vegyület reakciója a megfelelő imidkloridszármazékon keresztül megy végbe. A (IV) általános képletű vegyület reakciója az (V) általános keletű amin-származékkal előnyösen alkoholos oldatban, melegítéssel megy végbe. A (IV) általános képletű vegyület reaktivitása néhány esetben azáltal növelhető, hogy a reakció előtt ásványi savval a megfelelő addiciós-sót, pl. a hidroklorid-sót képezzük. A kiindulásként alkalmazott IV. általános képletű vegyületet a II. általános képletű vegyület megfelelő orto-észterrel való reakciójával, vagy a megfelelő kis szénatomszámu karbonil-származék (pl. N-acetil-származék) trialkoxóniumfluorboráttal történő átalakításával kapjuk. A (VI) általános képletű vegyület nitrálását a szokásos módon kénsavban és/vagy esetsavanhidridben salétromsavval - alacsony hőmérsékleten - végezzük. A d) reakcióban alkalmazott aldehid reaktív származékaként pL diacil-származékok, előnyösen diacetátok alkalmazhatók, melyek a (VII) általános képletű vegyülettel például ecetsavanhidridben alakíthatók át A gyógyászatilag alkalmazható sók például az (I) általános képletű vegyület szabad aminocsoportjának nem toxikus, szervetlen vagy szerves savakkal végzett semlegesítésével állíthatók elő. Erre például a következők alkalmasak: sósav, kénsav, foszforsav, hidrogenbromid, esetsav, tejsav, citrom.siv, oxálsav, almasav, szalicilsav, maionsav, maleinsav, borostyánkősav vagy alkilszulfonsavak. • '; Az (I) általános képletű anyagok folyékony vagy szilárd' formában orálisan és paren te ralisán alkalmazhatók. Injekció közegeként előnyösen alkalmazható a víz, mely mint injekciós oldat a szokásos stabilizálószereket, oldóanyagokat . és/vagy puffert tartalmazza. Ilyen hozzátétek pl. a tartarátvagy borát-puffer, etanol, dimetilszulfoxid, komplexképzők (mint etiléndiamintetraecetsav) és a viszkozitás szabályozásá-6 ra nagymolekuláju polimerek (mint a folyékony polietilén-' oxid). Szilárd vivőanyagok pl. a keményítő, laktóz, mannit metilcellulóz, talk um, nagy diszperzitásu kovasav, nagymolekulásu zsírsavak (mint sztearinsav), zselatin, agár-agár, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok, 10 vagy szilárd nagymolekuláju zsírsavak (mint sztearinsav), zselatin, agár-agár, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok, vagy szilárd nagymolekuláju polimer (mint polietilénglikol). Orális felhasználásra alkalmas készítmények kívánság szerint ízesítő- és édesítőanyagokat is tartal-10 mázhatnak. A találmány szerinti I. általános képletű anyagok külsőleg, púder vagy kenőcs formájában is felhasználásra kerülhetnek; ehhez például poralaku fiziológiailag alkalmazható higítószerekkel, illetőleg szokásos kenőcslapanyagokkal keverhetők. 3§ A következő példákkal az új anyagokat és azok előállításának találmány szerinti eljárását közelebbről magyarázzuk: 7. példa 25 3-(5-nitro-2-furil)-6-(dimetilamino-metilénamino)-s-triazolo-[4,3-b] piridazin 7 ml abszolút dioxánba mért 1,33 ml abszolút N,N-dimetilformamidhoz 25-30 C-on keverés közben 1,6 ml foszfor-30 oxikloridot csepegtetünk, 1 óra hosszat keverjük, majd 2 g nyers 3-(5-nitro-2-furil)-6-amino-s-triazolo[4,3-bJ piridazint és további 5 ml abszolút dioxánt adunk. A reakcióelegyet 1,1/2 óra hosszat 30-35 C°-on utánkeverjük, jégre öntjük és az elegyet vizes ammóniaoldattal pH 7-re állítjuk be. A kiváló 38 kristályokat szűrjük, vizzel mossuk és 70 C°-on vákuumban szárítva 2,2 g nyers terméket kapunk. A terméket 21 ml dimetilformamídból átkristályosítva 1,65 g sárga 3-(5-nitro-2 -furil)-6-(dimetilamino-metilénamino)-s-triazolo [4,3-b Ipiridazint kapunk. O.p. 290-292 C°. 41 A kiindulási anyagként alkalmazott 3-(5-nitro-2- furil)- 6 - amino-s- triazolo [4,3-b) piridazint a következő módon állítjuk elő: 6 g 3-hidrazino-6-klór-piridazint 20 ml etanolban és 20 ml 46 vízben oldunk, 3 ml jégecetet adunk hozzá, vízfürdőn oldásig melegítjük, majd a reakcióelegyhez 4 g furán-2-aldehidet adunk és további 10 percet vízfürdőn melegítjük. A reakcióelegy kihűlése után a kiváló kristályokat szűrjük előbb víz-etanol (1 :1) elegyével, majd éterrel mossuk, mely módon 50 8,8 g nyers 3-furfurilidénhidrazino -6-klór-piridazint kapunk, o.p. 222-225 C. Ezután 4 g 3-furfurilidénhidrazino- 6-klórpiridazint keverés közben 70 C°-on 25 g vas-III-klorid-hexahidiát és 80 ml dioxán oldatában oldjuk és 3 óra hosszat 75-80 C°-on keverjük. A reakcióelegyről a dioxánt vákuum-66 ban bepároljuk, a maradékot 70 ml vizzel eldolgozzuk, majd állás után a hidegen kivált terméket szűrjük, 80 C°-on vákuumban szárírjuk, mely módon 3 g nyers 3-(2-furil)-6-klór-s-triazolo (4,3-bJ piridazint kapunk. O.p. 174-178 C. 29,9 g 3-(2-furil)-6-klór-s-triazolo (4,3-b] piridazint 300 ml 60 0-5 C°-on telitett, vizes ammóniaoldattal autoklávban 5 óra hosszat 125-130 C°-on keverünk. Lehűlés után a kicsapódó terméket szűrjük, vizzel mossuk és a szárítás után kapott 23,9 g szilárd anyagot 300 ml metanolban forrón oldjuk, aktív szénnel derítjük és forrón szűrjük. A szürletet vákuumban (6 bepárolva 22,3 g nyers 3-(2-furil)-6-amino-s-triazolo(4,3-b] piridazint kapunk (o.p. 214-216 C°), melyet 223 ml ecetsavanhidridben 30 perc hosszat visszafolyatás hőmérséklet tén melegítünk. Az így kapott szuszpenzióhoz 0-5 C°-on. 30 perc alatt -10 C°-on elkészített 50 ml koncentrált kénsavból 7C és 3,15 g 100%-os salétromsavból álló nitráló elegyet csepegtetünk és 1 óra hosszat 0-5 C-on keverjük. A nitrálás elegyét ezután jégre öntjük, a kicsapódó nyers, sárga 3-(5-nitro-2-furil)-6-acetamido-s-triazolo [4,3-b] piridazint szűrjük, • vizzel mossuk és szárítjuk. Termelés: 22,17 g; o.p. 296-298 n C°, (bomlik).