161588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporánsav-betain származékok előállítására
3 161588 4 alkalmazandó, és -10 és *70 C°előnyösen lOés 45 C° közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben, szobahőmérsékleten (22 C•on). Ember bakteriális fertőzésének kezelése esetén a találmány szerjnti vegyületeket orálisan vagy parenterálisan ada- 6 gojjjuk, valamelyik hagyományos antibiotikum-adagolási módszerrel, 50-60 mg/kg/nap, előnyösen 20 mg/kg/nap dózisban, osztottan adagolva, azaz egy nap háromszor vagy négyszer. A -vegyületeket pL 125, 250, vagy 500 mg hatóanyagot tartalmazó dózisegységekben adagolhatjuk, amelyek ezt az anyagot 10 alkalmas, fiziológiailag megfelelő hordozó- vagy töltőanyaggal együtt tartalmazzák. A dózisegységek folyékony készítmény, I. Táblázati Miniméi is gátló koncentrációk (MIC) mg/ml-ben . pL oldat, diszperzió vagy emulzió vagy szilárd formában pl. tabletta, kapszula, stb. alakban lehetnek. Az előnyös adagolási mód a parenterales. A találmány szerinti vegyületek jellemzője, hogy javított baktériumellenes hatásuk van. Ezenkívül vizoldhatóak, így megkönnyítik a parenterális oldatként történő adagolást A 7-(a-(l- metil-4-piridütio)-acetamido)- cefalosporánsav- betain (III) különösen, szignifikánsan aktívabb, mint a megfelelő elődje, a 7-(or4-piridiltio)-acetamido)- cefalosporánsav, különböző gram-pozitív és gram-negatív baktériumokra. A különbségeket az I táblázatban adjuk meg. Cefalotin nátriumsót is bemutatunk összehasonlításképpen. III . képletű ve7--(a(-4-piridilcefalotin gyület tio)acetamido)nátriumsó Organizmus cefalosporánsav Diptococcus pneumoniae +5% szérum 0,008 0,04 0,08 St. reptococcus pyogenes 0,006 0,04 0,08 Staphylococcus aureus Smith 0,16 0,08 0,16 Aspergillus aureus BXI 633-2 0,3 0,16 0,3 Salmonella enteritidis 2 0,16 0,3 Escherichia coli Juhi 1 8 16 E. coli 2 16 32 Klebsiella pneumoniae <_ 0,05 0,6 2 «.pneumoniae 1 2 16 Proteosmirabilis < .0,5 1 1 Pr. morganii > 250 > 250 > 250 Pseudomonas aeruginosa > 250 > 250 > 250 Ser. rercetcens > 250 > 250 > 250 A táblázatból nyilvánvalóan látszik, hogy a III képletű vegyület MIC értékei ezen organizmusok zömére kisebbek, mint az összehasonlító anyagoké. Kiindulási anyagok a) A 7-(<* -(4-piridiltio) - acetamido> cefalosporánsav és az , «gálás ennek előállítására a 3 422 100 sz. USA szabadalmi i leírás 3. példájában található. j b) A 7-(a-(3-piridiltio)- acetamido)- cefalosporánsavat és a eljárást ennek előállítására a 3 422 100 sz. USA szabadalmi leírás 5. pékiája ismerteti. c) A 7-(at-brómacetamido)- «efalosporánsav-nátriumsó leírása és az eljárás ennek előállítására a 3 422 100 sz. USA szabadalmi leírás 1. példájában található. d) A 7-(o <2-piridiltio)-acetamido)-cefalosporánsav előállítása. 1,11 g (0,01 M) 2-merkaptopiridint és 1,06 g (0,01 M) nátriumkarbonátot oldunk 25 ml vízben, és ezt 4,15 g (0,01 M) 7-(<*-brómacetamido)- «efalosporánsav-nátriumsó 25 ml vizes oldatához adjuk lassan keverés közben 45 perc alatt, 22 C° hőmérsékleten. Egy óra múlva 50 ml etilacetátot adunk hozzá, majd keverés közben 40%-os foszforsavoldat hozzáadásával a pH értékét 2,5-re állítjuk. Az etilacetátos extraktumot egyszer vízzel mossuk, 15 percig nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban 20 C° -on 20 rake pároljuk be. Az edény falát üvegbottal dörzsöljük kezdődő kristályosodáig és így 30 perc múlva 1,7 g tennék szűrhető le. A kristályokat etilacetáttal mossuk, és levegőn szárítjuk. Aceton-víz elegyből átkristályosítva 1,45 g, címben szereplő terméket kapunk, mely 140 C°-on bomlik. i Amalízis ' C, ,H, ,N,O.S, -H,0-ra * számított: C46,26; H 4,35:, N 9,53 mért C 46, 37; H 4,63; N 9,33. 60 66 66 1. példa 7- (a -(l-metil-4-ptridiltio) -ecetamido)- cefalosporánsav -betain (III képlet) előállítása. 70 76 1,29 g (0,01 mol) N,N düzopropiletilamint adunk keverés közben 4,23 g (0,01 mol) 7-(a -(4-piridiltio) -acetamido) -cefalosporánsav 50 ml diklórmetános és 10 ml acetonos szuszpenziójához. 5 perc múlva a szilárd anyag feloldódik és a képződött oldathoz 1,42 g (0,01 mol) metiljodidot adunk. A reákcióelegyet 4 órán át 22-30 C° hőmérsékleten keverjük, a képződött csapadékot szűrjük, metilénkloriddal alaposan mossuk, majd levegőn szárítjuk. Termelés 1,15 g címben, említett vegyület, olvadáspont 150 C° (bomlás közben). 2. példa 7-(o -(l-metil-4-piridiltio)- acetamido)- cefalosporánsavbetain előállítása. 0,02 mól trietilamint adunk keverés közben 8,46 g (0,02 ,mól) 7-(a-(4-puidUtio)-acetamido)-cefalosporánsav SO ml diklórmetános és 10 ml acetonos szuszpenziójához. A szilárd anyag feloldódása után a képződött oldathoz 2,82 g (0,02 mol) metiljodidot adunk. Az oldatot 18 órán át 22-30 C°-on keverve 5,5 g, címben jelölt terméket kapunk kristályos formában, olvadáspont 140 C° bomlás közben. A címben említett termék kristályos mintáját úgy nyerjük, hogy a fent kapott termék 2 g-ját 20 ml vízben és 10 ml acetonban oldjuk. 1,5 g „Darko KB"-t (aktív szén) adunk az oldathoz és az elegyet 15 percen át keverjük. A keveréket szűrjük és a szűrlethez kezdődő zavarosodásig acetont adunk. Egy lombikba tesszük a reákcióelegyet, és egy üvegbottal belülről kapargálva megindítjuk a kristályosodást, 2 óra múlva a kivált fehér, kristályos anyagot szűrjük, acetonnal mossuk és levegőn szárítjuk, így 1,2 g, a címben említett terméket kapunk, amely 160 C°-on olvad bomlás közben (sötétedés kb. 100 C-on). Analízis C,, H,, N, O, S ä -re számított: C 49,43%; H4,39%; N 9,61% mért: C 49,31%; H 4,49%; N 9,87%. A meghatározást Karl Fischer módszerrel végezve az eredményt 4,88% vízre korrigáltuk. 2
