161588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporánsav-betain származékok előállítására
5 161588 6 3. példa , Eljárás-változat 7-(<* -(1-metiM-piridiltjp) -acetamido)-cefalospoiánsav -be tain előállítására. Az 1. példában leirt eljárásban 50 ml diklónnetan és 10 5 ml aceton helyett 60 ml aceton) és 10 ml vizet hasznaira 1,3 g (34%), a címben megadott terméket kapunk, melynek minősége a 2. példában leírt tisztítás során nyert, tisztított minta minőségéhez hasonló. 4.példa Eljárási változat 7-(<* -(l-metil-4-piridiltio) acetamido) -cefalosporánsav -betain előállítására. 15 Az 1. példában leírt eljárásban használt metiljodid, diklórmetán és aceton helyett 1,86 g (0,01 mol) p-toluolszulfonsav -metilésztert, 60 ml acetont és 10 ml vizet alkalmazva 1,2 g, a címben megjelölt terméket kapjuk a 4. példában kapott terméknél egy kissé kevésbé tiszta alakban. 20 A példa címében szereplő kapott vegyület a követező minimális oálló kancentnkdoJut matatta: p. poeumomae» 5% szérum " 0,004 St. pyogenes 0,004 S. aureus Smith . 0,08 &ww$wto+¥l%%tom .04(5 S. aureus BX1633-2 0,1 Sai enteritjdis 1 E. coli Juhi 2 E.coU 4 K. pneumoniae 1 K. pneumoniae 2 Pr. mjrabihs 1 S.péUa 7 - (a-( l-propargU-4-piridiltio) -acetamido)-cefalosporánsav-betain (VI képlet) előállítása. A 7. példa szerinti ehárást végezzük el, csak az alliljodid helyett egyenértékű mennyiségű propargjlbromidot haszna» lünk. így a fent megadott vegyület keletkezik. 5. példa 7-(«-(l-metil-3-piridiltio)-acetamidoKefalosporán$avbetain (lásd IV képlet) előállítása. 6 g -7-(a-(3-piridiltio)-acetamido)- cefalosporánsavat 20. ml acetonban és 50 ml metilénkloridban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben 1,93 g N,N-diizopropiletilamint adunk, miközben a szuszpenzió oldattá alakuL Ezután a reakcióelegyhez 2,1 g metiljodidot adunk és 24 órán át keverjük. A képződött szilárd anyagot szűrjük és kevés metilénkloriddal mossuk. A szilárd anyagot minimális mennyiségű 50%-os aceton-víz elegyben oldjuk és 0,5 g „Darko KB"-vel (aktív szén) 10 percen át keverjük. Az elegyet szűrjük, és acetont adunk hozzá a termék kicsapódásáig, így a címben jelölt terméket kapjuk 7%-os termeléssel (420 mg), olvadáspont 100 C (bomlás közben). Az IR (infravörös) és NMR (mágneses magrezonancia) spektrum igazolja a szerkezetet 6. példa Eljárási változat a 7-(ot -(l-metil-4-piridiltio) acetamido) -cefalosporánsav -betain előállítására. 0,01 mól 7-(a-(4-piridütio)-acetamido)- cefalosporánsavnátriumsót adunk 60 ml aceton és 10 ml víz elegyéhez. A reakcióelegyhez keverés közben 0,01 mol metiljodidot adunk. A képződő terméket szűrjük. A termék azonos a 3. példában kapott anyaggal. 7. példa 7K« -d-allil-4-piridiltio) -acetamidoKefalosporánsav- be teán (V képlet) előállítása. 4,23 g (0,01 M) 7-(a -(4-piridiltio)^«cetamido)-cefalosporánsavat 1,3 g (0,01 M) N,N-diizopropiletilamin, 40 ml aceton és 5 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz keverés közben 1,68 g (0,01 M) alliljodidot adunk. Három óra máivá a reakcióelegyhez keverés közben lassan annyi acetont adunk, hogy a térfogata kb. 100 ml legyen. Az oldalból egy olajos fázis válik te, melyről a felül-úszót dekantáljuk. Az olajat friss ace tonnái trituráljuk, és a keletkezett szilárd aayagot leszűrjük. A szilárd anyagot minimális mennyiségi aceton-víz (3:1) elegyben újraoldjuk, majd Darko KB-vel (aktív szén, 0,5 g) kezeljük 5 percig, végűi szűrjük. A szünethez lassan acetont adva a terméket kicsapjuk. A termelés 900 mg, o. p. 110 C (bomlás közben). Az IR és NMR spektrum adatai alátámasztják a szerkezetet * 9. példa 7- (« -(l-etil-4-pridiltio) «cetamjdo)-cefak»sporáns^v-'betain előállítása. Az 1. példa szerinti eljárásban az ott alkalmazott metil-30 jodidot egyenértéknyi mennyiségű etiljodiddal helyettesítve 300 mg, a címben szereplő vegyttet keletkezik, melynek olvadáspontja 130 C (bomlás közben). Az IR és NMR spektrum alátámasztja a szerkezetet SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás I és I' általános cefalosporánsav-betain vegyületek előállítására, mely képietekben R rövidszénláncú alkil-, 40 rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alkinügyök, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet, melyben Y 3- vagy 4- piridilgyök, vagy ennek egy kationos sóját egy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú ajkéiul- vagy rövidszénláncú alkinilgyökkel alkitező szerrel reagáltatunk. 48 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja azzal jellemezve, hogy alkitezőszerként rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú aUcenO- vagy rövidszénláncú aJJünflklorid^t. -bromidot vagy jodidot, p-toluolszulfonsav- (rövidszénláncú) -alkilesztert, vagy di-(rövidszénláncú) alkilszulfátot haszná-80 lünk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jeUemezve, hogy a reakciót legalább 0,9 mól alkilezőszer per mól II általános képletű vegyület reagensaránnyal végezzük. . . • #r TM 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eh'arás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószer, így valamely rövidszénláncú alifás alkohol, aceton, metjleti)keton, klórbenzol, etilacelát, kloroform, djkJórmetán, hen. zol, izobutílacetát, propilklorid, diklóretán, acetonitril, akiflw nitril, nitrometán, formamid, dimetil formamid, illetve ezek elegyeinek vagy ezek vízzel alkotott etegyeinek jelenlétében végezzük, 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás fogam^ natosítási módja azzal jeUemezve, hogy a reakciót egy * savmegkötő bázis jetenlétében végezzük. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót az alkalmazott alkitezőszerrel megegyező molnyi mennyiségű bázis jetenlétében végezzük. 79 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót -10 és *70 C° közötti hőmérséklettartományban végezzük. 2 db rajz
