161543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metoxi-tetrahidroizokinolin- vegyületek előállítására
161543 4 azerint előállított új vegyületeknél tapasztalható. Az (I) általános képletű tetrahidfoizokinölin-vegyületeket a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy (II) általános képletű 6- vagy 7-metoxi-3,4-dihidro-izokinolinokat hidrogénezésnek vetünk alá. A (II) általános képletű kiindulási vegyületet könnyen előállíthatjuk például 3- vagy 4-métoXi-f enetilamin és egy (III) általános képletű sav — ahol n jelentése a fenti — reakciója útján, a reakcióelegyet olajfürdőn melegítve, a kapott amid-vegyület dehidratálószer, pl. foszforoxiklorid vagy foszforpentaklorid jelenlétében egy közömbös oldószerben történő melegítésével. A hidrogénezési reakciót ezután a szokásos módszerek alkalmazásával hajtjuk végre, így nátriumbórhidrid- cink-ecetsav, cink-sósav vagy vas-sósav reagensekkel vagy katalitikus hidrogénezés útján, amikor Raney-nikkelt, palládiumos aktív szenet vagy Adams-platinát használunk katalizátorként. Oldószerként célszerűen metanolt, etanolt, tetrahidrofuránt, vizes metanolt stb. használunk. Az így előállított (I) általános képletű tetrahidroizokinolin-vegyületeket szabad bázis, vagy só alakjában használjuk gyógyászati célokra. A szabad bázis és a só a szokásos módon átalakítható egymásba. A gyógyászati szempontból elfogadható sókat előnyösen az alábbi savakkal képezzük: szervetlen savak, mint sósav, hidrogénbromid, perklórsav, salétromsav, kénsav vagy foszforsav, vagy szerves savak, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, almasav, fumársav, maleinsav, citromsav, borkősav, aszkorbinsav, hidroximaleinsav, benzoesav, fenilecetsav, aminobenzoesav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, szufanilsav, aszparaginsav vagy glutaminsav. . Az (I) általános képletű tetrahidroizokinolin-vegyületek használhatók továbbá gyógyászati készítmények alakjában, amelyek a hatóanyagokat enterális vagy parenterális adagolásra gyógyszerészeti adalékanyagokkal kombinálva vagy összekeverve tartalmazzák. Célszerűen olyan adalékanyagokat használunk, amelyek nem reagálnak az (I) általános képletű tetrahidroizokinolin-vegyületekkel. Ilyen például a zselatin, laktóz, glukóz, nátriumklorid, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohol, gyanták és más ismert gyógyszerészeti adalékanyagok. A gyógyászati készítményeket elkészíthetjük folyadék, így oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában is. A készítményeket sterilizáljuk és/vagy különféle segédanyagokat, így tartósító-, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgeálószereket adhatunk hozzájuk. A készítmények más gyógyászati hatású vegyületeket is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módjait a következő példákkal szemléltetjük: 1. példa 5,07 g l-ciklohexilmetil-6-metoxi-34-dihidroizokinolin-hidrokloridot 40 ml metanolban oldunk. Mintegy 20 perc alatt 0,7 g nátriumbór-5 hidridet adunk fokozatosan az oldathoz, miközben azt hűtéssel 10 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot 30 percig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, azután 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcioelegyet be-10 pároljuk. A kapott maradékot összekeverjük 10%-os nátriumhidroxid-oldattal, azután vízzel hígítjuk. Az oldatot benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson IS desztilláljuk és a 2 Hgmm nyomáson 175—180 °C-on szedett frakcióból 4,34 g 1-dklohe^Umetil-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint kapunk színtelen, viszkózus olaj alakjában. Hozam: 96,8%. A termék hidrokloridját metanol és éter 20 elegyéből átkristályosítva színtelen, tűs kristályos anyagot kapunk, amely 206—208 °C-on olvad. Elemi összetétele: Ci7 H 23 ON.HCl Számított: 25 C 69,01% H 8,86% N 4,73% Cl 11,99% Talált: C 69,06% H 9,00% N 4,77% Cl 11,99% 2. példa 30 Az 1. példa szerinti módon 6,81 g l-(2-ciklohexiletil)-6-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot állítunk elő, azzal a különbséggel, hogy 1 -ciklohexilmetil-6-metoxi-3,4-dihidroizokinolin-hidroklorid helyett 8 g l-(2-ciklohexiletil)-35 -6-metoxi-3,4-dihidroizokinolin-hidrokloridot használunk. Metanol-éter elegyből átkristályosítva színtelen, tűs, kristályos terméket kapunk. Olvadáspontja: 227—229 °C. Hozam: 84,5% Elemi összetétele: C18 H 27 ON.HCl 40 Számított: C 69,76% H 9,10% N 4,52% Cl 11,44% Talált: C 69,82% H 9,34% N 4,55% Cl 11,61% 45 3. példa Az 1. példa szerinti módon 7,4 g l-(3-ciklohexilpropil)-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot állítunk elő, azzal a különbséggel, hogy l-ciklohexilmetil-6-metoxi-3,4-dihidroizo-50 kinolin-hidroklorid helyett 8,2 g l-(3-ciklohexilpropil)-6-metoxi-3,4-dihidroizokinolin-hidrokloridot használunk. Metanol-éter elegyből átkristályosítva színtelen, tűs, kristályos terméket kapunk. Olvadásponja: 167—169 °C. Hozam: 55 90,4%. Elemi összetétele: C19 H2 9 ON.HCl Számított: C 70,46% H 9,33% N 4,32% Cl 10,94% Talált: 60 C 70,51% H 9,36% N 4,31% Cl 10,90% 4. példa 4,0 g l-ciklohexilmetil-7-metoxi-3,4-dihidro-izokinolin-hidrokloridot 50 ml metanolban ol-65 dunk. 0,6 g nátriumbórhidridet adunk fokoza-
