161540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 18-metil-17 alfa-etinil-tesztoszteronészterek előállítására
161540 3 4 Táblázat Ovulációgátlás szubkután Clauberg-teszt szubkután Vegyület dózis (mg) • gátlás (%) dózis (mg) McPhail 17/ff-acetoxi-l 7a-etinil-4--androsztén-3-on 17/S-acetoxi-l 8-metil-l 7 a-etinil-4-androsztén-3-on 3,0 1,0 1,0 0,3 0,1 -40 inaktív 100 40 inaktív 0,3 0,3 0,1 0,03 inaktív 3,3 1,5 1,1 ismert módon történik, amennyiben a hatóanyagokat a galenusi gyógyszerészeiben szokásos vivőanyagokkal, hígítószerekkel, íztelenítőszerekkel a kívánt alkalmazási formában, mint tabletta, drazsé, kapszula, oldat stb. formában dolgozzuk fel. A feldolgozott gyógyszer hatóanyagkoncentrációja függ az alkalmazás formájától, így például tabletta előnyösen 0,1—10 mg; parenterálisan adagolandó oldatok 1—20 'mg/ml vegyületet tartalmaznak. A találmányt a következő_jpéldák magyarázzák: 1. példa 910 mg 17/?-hidroxi-18-metil-17a-etinil-4-androsztén-3-on, 19 ml kollidin és 6 ml ecetsavanhidrid oldatát 5 óra hosszat nitrogénáramban forráson melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízre Öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot előbb hígított sósavval, majd nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, majd aceton-hexán elegyéből átkristályosítva 556 mg 17/?-acetoxi~18-metil-17a-etinil-4--androsztén-3-ont kapunk, op.: 122,8 °C. [a]2 D 5 = + 25° (kloroform). 2. példa 1,7 g 17jS-hidroxi-l 8-metil-l7a-etinil-4-androsztén-3-ont 25 ml ecetsavanhidridben 250 mg p-toluolszulfonsav-monohidráttal egy óra hosszat 90 °C-on melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, 25 percig keverjük és 25 g nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük. Az elegyet metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 10 ml víz és 1 g nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával 100 ml metanolban oldjuk, szobahőmérsékleten hat óra hosszat keverjük és jeges vízbe öntjük. Az ovulációgátló hatást patkányokon 150 g legkisebb súllyal, tubavizsgáló módszerrel vizsgáltuk. Adagok szerinti csoportokba osztott, ovulációgátolt állatoknak adták be a százalék szerinti gyógyszert. 25 A gesztagén hatást a szokásos Clauberg-teszttél, McPhail-skála alkalmazásával állapítottuk meg. Meglepő az, hogy a 17/?-acetoxi-l 8-metil-l 7a-etinil-4-androsztén-3-on hatása nagyobb mint a 39 17/?-acetoxi-17a-etinil-4-androsztén-3-on-vegyületé, miután köztudott, hogy a 18-metil-l,3,5(10)-ösztratrién- (Recent-Progress, Hormone Research, G. Pincus, Academic Press 1966, 328 oldal), a 18-metil-pregnán- és 18-metil-androsztán- 35 sorokban [Strike és tsai, J. Med. Chem. 10, (1967) 446] az aktivitás a megfelelő 18-dezmetilvegyületek aktivitásához viszonyítva gyakran jelentősen alacsonyabb. A találmány szerinti vegyületeknek az az elő- 40 nye, hogy éppen a 10-metilcsoport miatt a szervezet anyagcsere-folyamatában nem alakulnak át ösztrogénekké, mint ahogy ez a 19-nor-szteroidekről tudott. Ezen túlmenően, nem mutatnak anaból-androgén mellékhatást sem. 45 A találmány szerinti vegyületek gyógyszerek előállítására alkalmasak és a következő nőgyógyászati zavarok kezelésénél sikeresen alkalmazhatók: primer és szekunder amenorrhoea, endometriosis, fejletlen uterus, funkcionális vérzé- 50 sek, mirigyes-cisztikus hyperplasia, nem kielégítő sárgatest-működésnek tulajdonítható sterilitás és ciklusingadozás. Az új vegyületek fogamzásgátló szerekként is felhasználhatók. 55 Az adagolás a betegség előrehaladottságának felel meg, mely naponta, a hatóanyagra számítva, általában 5—100 mg között változik. Súlyos menstruációs zavarok, például ciklusnak megfelelő kezeléssel napi 10 mg adaggal szabá- 60 lyozhatók. A találmány szerinti vegyületekből, amennyiben egy megfelelő ösztrogénnel fogamzásgátló szerként kerülnek felhasználásra, naponta 0,1—5 mg mennyiség szükséges. A gyógyszer-különlegességek előállítása a már 65
