161539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok előállítására
1#1@Í9 oly módon, hogy mindkét összetevőt vízben oldjuk, az oldatot szobahőmérsékleten 5—30 órán keresztül állni hagyjuk és a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk, például a vizes fázist szerves oldószerrel, így kloroformmal kivonatoljuk és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. Ily módon eljárva, a desztillációs maradékban csaknem tiszta 3-(oxoalkil)-ciklohexán-l,3-diont kapunk. Ezt az egyszerű foganatosítási módot természetesen variálhatjuk, például oly módon, hogy a reakciót magasabb hőmérsékleten, célszerűen azonban 60 °C-ot lényegesen meg nem haladó hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióelegyhez kiegészítőlég oldásközvetítőként még poláros oldószert, például metilalkoholt vagy acetont adunk. Nemkívánatos mellékreakciók elkerülése céljából lefolytathatjuk továbbá a reakciót a levegő oxigénjének kizárásával is, például oly módon, hogy a reakcióelegyet inert gáz, így nitrogénlégkörben hagyjuk állni. A találmány szerinti eljárás második lépése a 2-(3-oxoalkü)-ciklohexán-l,3-dionok redukciója. E redukcióról eddig semmi sem ismeretes. Minthogy ezek a vegyületek három keton-csoportot tartalmaznak, az lett volna elvárható, hogy a redukció során különböző redukciós termékek elegyét vagy a megfelelő trihidroxi-vegyületeket kapjuk. Meglepő módon azonban nem ez történik, hanem a 2-(3-oxoalkil)-ciklohexán-l,3-dionok a keton-csoportok redukálásához szokásosan alkalmazott redukálószerekkel szelektív módon a megfelelő 2-(3-hidroxialkil)-ciklohexán-l ,3-dionokká redukálhatok. A keletkezett 2-(3-hidroxialkil)-ciklohexán-l,3-dionok azután savak jelenlétében közvetlenül az I általános képletű benzopirán-származékokká rendeződnek át. A 2-{3-oxoalkil)-ciklohexán-l,3-dionok szelektív redukciója céljaira alkalmas redukálószerek közül példaként említjük meg a hidrogént, olyan szokásos fémkatalizátorok jelenlétében, mint a Raney-nikkel, a platinaoxid vagy a palládium katalizátorok, valamint az olyan szokásosan alkalmazott fémhidrideket, mint a nátriumbórhidrid vagy a lítiumalumíniumhidrid. A redukciót előnyösen lúgos oldatban, például vizes vagy alkoholos nátriumhidroxid-oldatban végezzük. Az I általános képletű benzopirán-származékokat csaknem kvantitatív kitermeléssel állíthatjuk elő, ha a 2-{3-oxaalkil)-eiklohexán-l,3-dionokat vizes alkálihidroxid-oldatban, például nátriumhidroxid-oldatban hidrogénnel és Raney-nikkellel, 20 °C-tól 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten és 1-től 100 atm-ig terjedő nyomáson redukáljuk, majd ezt követően a reakcióelegyet megsavanyítjuk. Egy másik lehetőség arra, hogy az I általános képletű benzopirán-származékokat csaknem kvantitatív kitermeléssel állítsuk elő, például a 2-(3-oxoalkil)-ciklohexán-l,3-dionok redukciója nátriumbórhidriddel —20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten. A redukcióhoz természetesen más fémhidrideket, így például lítiumalumíniumhidridet is alkalmazhatunk, ezek az eljárások azonban a ipéldaként említett redukáló módszereknél igényesebbek és költségesebbek. 5 A találmány szerinti eljárás már leírt két lépése önmagában és külön-külön is találmányi gondolatot fejez ki. A találmány szerinti eljárással előállítható, az I általános képletnek megfelelő új benzopirán-10 származékok értékes közbenső termékek gyógyászatilag hatásos anyagok, különösen az androsztán- és pregnánsorba tartozó szteroidhormonok, valamint a 19-nor-szteroidok szintézisében. Az 1 általános képletű benzopirán-származékok 15 műszaki alkalmazhatóságának példájaként a 4,9(10)-ösztradién-3,17-dion szintézisét ismertetjük, amely fontos kulcsvegyület számos gyógyászatilag hatásos szteroid, így az ösztron, az ösztradiol, az ekvilin, a tesztoszteron, a 17<*-etinil-19-20 -nor-tesztoszteron stb. előállításához. Ezt a vegyületet egyszerű módon, az alábbi úton állítjuk elő: 2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-[5H]-benzopirán-5-on-t vinilmagnéziumhalogenidokkal 5-hidroxi-25 -2-metil-5-vinil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-(5)-benzopiránná alakítunk át, amely 2-metilciklopentán-1,3-dion addíciója és ezt követő savas kezelés után 3-metil-4-oxa-5-(10)8,14-ösztratrién-17-ont ad. Ez a vegyület a ^14 -kettőskötés hid-30 rálásával és a ^ 8 -kettőskötés ezt követően savakkal végrehajtott izomerizálásával a 3-metil-4--oxa-5(10),9-ösztradién-17-onná alakítható át, amelyet savas oldatban kivitelezett krómsavas oxidációval a 4,5-szeko-9(10)-ösztrén-3,6,17-trion-35 ná alakítunk. Ez utóbbi szeko-vegyületet azután savakkal a fent említett 4,9(10)-ösztfadién-3,17-dionná ciklizáljuk. Ha a 2-metiI-eiklopentán-l,3-dion helyett a vele homológ etil-vegyületet alkalmazzuk, az 40 előbbivel azonos szintézissel a homológ 18-metilszteroidokhoz, például a 18-metil-17a-etinil-19--nor-tesztoszteronhoz jutunk. Az alábbi példák az oltalmi kör korátozása nélkül a találmány szerinti eljárás jobb megvilá-45 gítását célozzák. 1. példa 50 2-(3-oxobutil)-ciklohexándion-l,3 előállítása 250 g rezorcint az irodalomban leírtak szerint [Org. Synth. Coll. Vol. Ill, 278. lap (1955)] 1,3-ciklohexándionná hidrálunk, majd 2400 cm3 vízben oldunk. 1000 cm3 vízben 225 cm 3 metilvinilketont 55 adunk hozzá, és a tiszta oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten inertgáz-légkörben állni hagyjuk. A metilvinilketon feleslegének eltávolítása céljából az oldatot vákuumban 30—40 °C-on keverjük, majd nátriumkloriddal telítjük, kloro-03 formmal kivonatoljuk, és a szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztillálva, kvantitatív kitermeléssel könynyen kristályosodó olaja* kapunk, amelynek olvadáspontja éterMl végrehajtott- átkristályosí-65 tás ufón 100^184 °C.
