161534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-1,2,3,4-tetrahidropiridino- butirofenon-származékok előállítására

161534 6 7- [4~(p-klór-f enil)-4-hidroxi-piperidino] -p--fluor-butirofenon, y- [4-hidr oxi-4-(m-trif luormetil-f enil)-piperidino] --p-fluor-butirofenon, y- [4-hidroxi-4-(m-trifluormetil-f enil)-peperidino] --butirofenon, y- [4-hidroxi-4-(p-metoxi-f enil)-piperidino] -p--fluor-butirofenon, 7-[4-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-piperidino]-p-fluor-butirofenon, 7-[4-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-l,2,3,6--tetr ahidro-1 -piridil] -p-pf luor-butirof enon, y- [4-(p-klór-f enil)-4-metoxi-piperidino] -p-fluor-butirofenon, 7-[4-(p-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridilj-p-f luor-butirof enon, }'-(4-izopropilamino-piperidino)-p-flúor-butirofenon, 7- [4-etoxi-4-(2-tienil)-piperidino] -p-f luor--butirofenon, y- [4-( 1 -piperidil)-piperidino] -p-fluor-butirofenon, y- [4-(4-morf olil)-piperidino] -p-fluor-butirofenon, y-[4-(p-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidino]-p-klór-butirofenon, y- [4-(p-klór-f enil)-4-hidroxi-piperidino] -p-metoxi-butirofenon, 7-[4-(p-klór-f enil)-4-hidroxi-piperidino] -p-metil-butirofenon, y- [4-(p-klór-f enil)-4-hidroxi-piperidino] -p-trifluormetil-butirofenon, y- [4-(p-klór-f enil)-piperidino] -p-f luor-butirofenon, y- [3-metil-4-(p-klór-f enil)-4-hidroxi-piperidino] --p-fluor-butirofenon. Amint már közöltük, a találmány szerinti eljárás igen egyszerű, és a termékek nagy hozammal képződnek, ennek megfelelően az új eljárás rendkívül gazdaságos. Ha R2 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó — azaz két hidroxil-csoportot hordozó — (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, az oxidációs lépésben az egyik hidroxil-csoport szelektíven karbonil-csoporttá oxidálódik, míg a másik, azaz az R2 helyén álló hidroxil-csoport változatlan marad. Ez a jellegzetes szelektív oxidáció rendkívül meglepő, és a szakirodalom ismeretében nem volt előrelátható. A kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű benzoil-propionamid-származékokat könnyen hozzáférhető alapanyagokból egyszerű eljárással állíthatjuk elő. A (III) "általános képletű vegyületek előállítását például a (B) vagy (C) reakcióegyenletben vázolt módon végezhetjük. A képletekben A, Rí, R2 R3 és X jelentése a korábbiakban megadott. Az R2 helyén alkoxi-csoporttól eltérő gyököt tartalmazó (II)'általános képletű fenilbután-1-ol-származékok és savaddíciós sóik új vegyületek, amelyek kitűnő központi idegrendszeri hatással rendelkeznek. E vegyületek szorongásgátló, pszichózisgátló, nyugtató, antikonvulzív vagy analgetikus hatású gyógyszerekként alkalmazhatók. A találmány szerint előállítható, gyógyászati hatással rendelkező fenilbután-1-ol-származékokat gyógyászati készítményekké, például orálisan beadható tablettákká alakíthatjuk. A tabletták 1—2% kötőanyagot, pl. tragacanthot, 3— 10% lubrikánst, pl. talkumot, 0,25—1,0% egyéb 5 lubrikánst, pl. magnéziumsztearátot, megfelelő mennyiségű hatóanyagot, és a kívánt súly eléréséhez szükséges mennyiségű töltőanyagot, pl. laktózt tartalmazhatnak. A hatóanyagokat orális úton rendszerint napi 1—100 mg-os dózisban 10 adjuk be. A (III) általános képletű benzoil-propionamidszármazékok előállítását az A—D példákban részletesen ismertetjük. 15 A példa 15 g /#-p-fluorbenzoil-propionsav és 8,0 g trietilamin 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C alatti hőmérsékleten, részletekben 20 8,3 g etil-klórkarbönátot adunk. Az elegyet 25 percig 0 °C alatti hőmérsékleten keverjük, majd 6,5 g piperidint adunk hozzá, és további 2 órán át keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A 25 maradékot hexánból átkristályosítjuk. 11 g l-(ß-p-fluorbenzoil-propionil)-piperidint kapunk, op.: 70—71 °C. 30 B—D példa Az A példában leírt eljárással a következő vegyületeket állítjuk elő: l_[/?_(p_fluorbenzoil)-propionil]-4-(p-klórfenil)-4-hidroxi-piperidin, op.: 151—152 °C; 35 l-[I-(/?-p-fluorbenzoil)-pripionil]-piperidil-2--oxo-benzimidazolin; színtelen, kristályos termék,, op.: 205—206 °C; l_(/

S_p_fluorbenzoil-propionil)-4-fenil-l,2,3,6--tetrahidro-piridin, op.: 123—123 °C. 40 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 45 1. példa 1. lépés 40 ml teírahidrofuránban 2,2 g lítium-alumínium-hidridet szuszpendálunk, és a szuszpenziót 50 60°C-ra melegítjük. Az elegybe 5,0 g l-(;S-p-fluorbenzoil-propionil)-piperidin 10 ml tetrahidrof uránnal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet 6 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegybe ezután jéghűtés köz-55 ben, részletekben 20 ml vizet adagolunk, és a csapadékot kiszűrjük. A szűrletet térfogatának V3 részére bepároljuk, és 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes káliumkarbonát fölött szárítjuk, majd az oldatba 60 sósavgázt vezetünk. A kivált fehér csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, majd etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 4,1 g l-(p-fluorfenil)-4-piperidíno-bután-l-ol hidrokloridot kapunk. A fehér, porszerű, kristályos termék 158—159 °C-65 on olvad.