161532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17 alfa-metil-3,4- bisznor-5-aza-B-homo-D-homo-androsztán-2-onok előállítására
161532 Helyi alkalmazásra a találmány szerinti eljárással előállított termékek a szokásos módon egy vagy több hordozóval vagy más segédanyaggal készíthetők ki. Ilyen helyi alkalmazásra szánt készítmények például kenőcsök, krémek, permetek, aeroszolok stb. A kenőcsök és krémek például vizes vagy olajos alapanyaggal és alkalmas sűrítő- és/vagy kocsonyásítóanyaggal készíthetők ki. Ilyen alapanyagok például a víz és/vagy egy olaj, például paraffinolaj vagy egy növényi olaj, mint a ricinusolaj, földimogyoró-olaj és hasonlók. Különféle sűrítőszerek alkalmazhatók az alapanyag természetétől függően, például lágy paraffin, alumíniumsztearát, cetosztearilalkoholok, polietilénglikolok, gyapjúzsír, hidrogénezett lanolin stb. Lemosószerek is készíthetők vizes vagy olajos alapon, és ezek szintén különféle emulgálószereket, diszpergálószereket, szuszpendálószereket, sűrítőszereket, színezőanyagokat, illatanyagokat stb. tartalmazhatnak. Ezenkívül a találmány szerint előállított termékek felületaktív hatásúak, és így felhasználhatók különféle célokra, mint felületaktív szerek. Például a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók emulgálószerekként kenőanyagok, ragasztók, fényezőszerek, viaszkészítmények előállítására. Erre a célra a találmány szerint készült vegyületeket 0,5—20,0 s% koncentrációban adjuk a készítményhez. A találmány szerinti eljárás végtermékei A-norprogeszteronból kiindulva állíthatók elő a csatolt lapokon közölt reakcióséma szerint. A képletekben Ac acilcsoportot, például acetilcsoportot jelent. A következőkben ismertetjük a találmány szerinti eljárás végrehajtását A-norprogeszteront használva kiindulási anyagként. A-norprogeszteronból kiindulva végtermékként 7-tagú B-gyűrűt tartalmazó vegyületet kapunk. Az A-norprogeszteron jól ismert vegyület [F. L. Weisenborn és H. E. Applegate, J. Am. Chem. Soc. 81, 1960 (1959)]. A találmány szerinti eljárás első lépéseként I képletű A-norprogeszteront nátriumbórhidriddel átalakítunk II képletű 20-/Müdroxi-A-norpregn-3-én-2-onná. Az így készült hidroxivegyületet azután nátriummetaperjodát jelenlétében káliumpermanganáttal III képletű vegyületté oxidáljuk. A III képletű vegyület 20-helyzetét megvédjük piridin jelenlétében szobahőmérsékleten egy karbonsavanhidriddel történő acilezéssel. Ezt a terméket diazometánnal átalakítjuk az V képletű metilészterré. Ezután az észtert piridinben szobahőmérsékleten hidroxilaminhidrokloriddal kezelve a VI képletű oximot kapjuk. Ebből az oximból dioxánban tionilkloriddal végzett Beckmann-átrendeződéssel, majd hidrolízissel, például 25%-os vizes kálilúggal, előállítjuk a VII képletű laktámsavat, és ezt diazometánnal a VIII képletű metilészterré észterezzük. A VIII képletű vegyületet tetrahidrofuránban lítiumalumíniumhidriddel redukálva a IX képletű dihidroxiamint kapjuk. Ezután a IX képletű vegyületet piridinben ecetsavanhidriddel acilezve X képletű N-acetil-diacetáthoz jutunk, amelyet metanolban káliumkarbonáttal vagy káliumhidroxiddal szelektíven hidrolizálva megkapjuk a XI képletű N-acetil-hidroxiacetátot. A XI képletű vegyületet kénsavas krómtri-5 oxiddal jégfürdőben oxidálva a XII képletű N-acetil-aldehid keletkezik, ebből szobahőmérsékleten ezüstoxiddal való kezeléssel előállítjuk a XIII képletű N-acetil-amjnosavat. A XIII képletű vegyület például dioxánt tar,10 talmazó tömény savval, például sósavval, hidrolizálható az N-acetilcsoport eltávolítására, amikor is a D-gyűrűnek 6-tagú gyűrűvé való átrendeződésével a XVII képletű aminosav keletkezik. Az aminosavat ezután szobahőmérsékleten nitrome-15 tanban diciklohexilkarbodiimiddel a találmány szerinti eljárás XV képletű végtermékévé, i#-laktám-szteroiddá ciklizáljuk. Ez a vegyület azután kénsavas krómtrioxiddal XVI képletű vegyületté oxidálható. 20 A találmány szerinti eljárás végrehajtását a következő példákban szemléltetjük. Minden hőmérsékleti adatot Celsius-fokokban adunk meg. 2*5 1. példa 3-Oxa-A-norpregnan-5-ß,20ß-diol-2-on (III.) 1,0 g 20/?-hidroxi-A-norpregn-3-én-2-onnak 30 150 ml terc.-butanollal készült oldatához hozzáadjuk 1,38 g káliumkarbonátnak, 0,18 g káliumpermanganátnak és 5,72 g nátriummetaperjodátnak a keverékét, és a reakciókeveréket éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vizet 35 adunk hozzá^ és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot 8%-os nátriumklorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot kloroformacetonból kikristályosítva 413 mg 3-oxa-A-norpregnán-5/?,20/?-diol-2-ont 40 kapunk. Olvadáspontja 192—193°. A kloroformból átkristályosított analitikai minta olvadáspontja 192—193°. [a]D +29° (etanolban; X KÍ,r 2,79, 2,82, 2,95, 5,64, 45 és 5,79; TM^ 9; 2l (e, 18-Me), 8,89 (e, 19-Me), 8,86 (d, J = 6 c/s, 21-Me) és 6,28 (k, 20a-H) (e = = erős, d=.dupla, k = közepes), összetétel: számított: C19H30O4: C 70,77, H 9,38% 50 talált: C 70,67, H 9,15% 55 2. példa 3-Oxa-A-norpregnan-5ß,20ß-diol-2-on-20-acetat (IV.) 10,0 g 3-oxa-A-norpregnán-5/#,20/#-diol-2-onnak 60 13 ml ecetsavanhidriddel és 25 ml piridinnel készült oldatát szobahőmérsékleten 4 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután vizet adunk hozzá, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot 2 n sósavval és 8%-os nátriumklorid-oldat-65 tal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A ma-
