161528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált cisz-6-fenil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro- 2-metil-benzo [c][1,6] naftiridinek előállítására
3 adott esetben szubsztituált fenilcsoportot hordanak. A szerkezeti különbség következtében más a hatásuk is: gátolják a vérlemezkék aggregációját, és így alkalmasak olyan betegségi tünetek elhárítására és gyógyítására, amelyekben tromboembolikus komplikációk jelentős szerepet játszanak. A találmány szerinti eljárást például a következőképpen lehet végrehajtani: A II általános képletű amidot ciklizálás céljából foszforoxiklorid fölöslegével 60 °C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten melegítjük egy ideig, például 1—10 óra hosszat. Az eljárás egyik változata szerint a gyűrűzárást foszforoxikloriddal vagy foszforpentoxiddal végezzük iners oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, mint amilyen a kloroform, vagy ciklikus szénhidrogénben, mint amilyen a benzol, toluol, xilol vagy tetralin, magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forráspontján. Foszforoxiklorid vagy foszforpentoxid helyett kondenzálószerként számításba jöhetnek egyéb, a találmány szerinti, az ismert Bischler—Napieralski-féle módszer szerint végzett ciklizálá«ra alkalmas vegyszerek is, különösen polifoszforsav vagy foszforpentaklorid. A Bischler—Napieralski-módszerrel végrehajtott gyűrűzáró reakció nem változtatja meg a piperidingyűrű szubsztituenseinek térbeli helyzetét, úgyhogy a keletkezett I általános képletű l,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c] [l,6]naftiridin-származékok szterokémiája a 4a- é^ 1 Ob-helyzetekben (gyűrűkapcsoiódás) megegyezik a kiindulási vegyület sztereokémiájával. A ciklizálási reakciók hozama 70—90%. Az Ib általános képletű vegyületekben a nitrocsoport redukálása aminocsoporttá végrehajtható például vasforgáccsal sósav, például híg sósav jelenlétében, adott esetben iners oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban, mint az etanol, és magasabb hőmérsékleten, például a reakciókeverék forrási hőmérsékletén. Ä redukciós reakciók hozama 60—80%. Az Id általános képletű vegyületek előállításánál az aminocsoport acilezésére az Ic általános képletű megfelelő aminoszármazékokat acilezőszerekkel, például karbonsavkloridokkal vagy -anhidridekkel kezeljük, adott esetben iners oldószerben és magasabb hőmérsékleten. Az acilezés hozama 80—95%. Az I általános kéjletű vegyületek ismert módszerekkel tisztíthatók és elkülöníthetők. A szabad bázisokból savaddíciós sók állíthatók elő ismert módon, és az ellenkező irányú reakció is így hajtható végre. A II általános képletű vegyületek előállíthatók példáu 1III általános képletű vegyületeknek — ebben a képletben R3 a fenti jelentésű, és a 3,4-helyzetek cisz-szubsztituáltak — IV általános képletű vegyületekkel — ebben a képletben R és R2 a fenti jelentésűek, és X klór- vagy brómatomot,, előnyösen klóratomot jelent — való reagáltatásával. A reakció vizes oldatban alkáli-4 fémhidroxid jelenlétében (Schotten—Baumann-eljárás) hajtható végre, vagy iners szerves oldószerekben, például egy ciklikus éterben, mint amilyen a dioxán, egy tercier szerves bázis, pél-5 dául piridin vagy trietilamin jelenlétében végezhető. A II általános képletű amidokban — akárcsak a III általános képletű piperidilaminokban — a piperidingyűrű 3- és 4-helyén a szubsztituen-10 sek cisz-helyzetűek. A III általános képletű vegyületek például a következőképpen állíthatók elő: V általános képletű fenilecetsavakat — ebben a képletben R3 a fenti jelentésű — kevés szén-15 atomos alkilészterékké alakítunk, például a megfelelő kevés szénatomos alkanol fölöslegével sav, például hidrogénklorid jelenlétében. A keletkezett észtereket erősen bázikus kondenzálószer, például toluolban oldott nátriumetiTát jelenlé-20 tében az oxálsav kevés szénatomos dialkilésztereivel reagáltatjuk. A kapott VI általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Rí a fenti jelentésű és R6 és R 6 ' kevés szénatomos alkilcsoportot jelent — formaldehiddel, például vizes 25 formaimnál kezeljük alkáli-, például káliumkarbonát jelenlétében. A reakciótermékeket ledesztillálva VII általános képletű femlakril^-óqy.lereket kapunk — ebben a képletben R3 és R 6 a fenti jelentésűek. 30 A VII általános képletű fenilakrilsavésztereket metilaminnal kondenzáljuk, és a kondenzációs termékeket savlekötő szer jelenlétében VIII általános képletű vegyületekkel — ebben a képo- létben Y klór- vagy brómatomot és R7 kevés szénatomos alkilcsoportot jelent — reagáltatjuk. Ekkor IX általános képletű vegyületeket kapunk — ebben a képletben R3, Rg és R7 a fenti jelentésűek. A IX általános képletű vegyülete-40 ket azonban kialakíthatjuk úgy is, hogy a VII általános képletű fenilakrilsavakat X általános képletű aminosavészterekkel reagáltatjuk — ebben a képletben R7 a fenti jelentésű. A IX általános képletű vegyületeket erősen 45 bázikus kondenzálószerekkel, például toluolban oldott nátriumhidriddel melegítve kondenzáljuk, és a keletkezett terméket hidrolizálva és dekarboxilezve például egy szervetlen sav vizes oldatával, mint amilyen a 3—6 n sósav, melegítve, 50 a megfelelő XI általános képletű megfelelő piperidonokhoz jutunk — ebben a képletben R3 a fenti jelentésű. A XI általános képletű piperidonokat hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatjuk, és a keletke-55 zett oximokat például fémkatalizátor, mint a Raney-nikkel, jelenlétében hidrogénezve vagy komplex alkálifémhidridekkel, például lítiumalumíniumhidriddel vagy fémnátriummal kevés szénatomos alkanolban redukálva előállítjuk a 60 megfelelő piperidilaminokat. Az eljárás egyik változata szerint a IX általános képletű piperidonokat ammónia jelenlétében, például etanolos ammóniaoldatban Raney-nikkel jelenlétében magasabb hőmérsékleten és fokozott nyo-65 máson katalitikusan hidrogénezzük, amikor a 2
