161528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált cisz-6-fenil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro- 2-metil-benzo [c][1,6] naftiridinek előállítására

5 közbülső termékként keletkező iminek azonnal a megfelelő piperidilaminokká redukálódnak. A fent említett redukciók során általában cisz- és transz-racemátok keveréke keletkezik, ezek százalékos aránya a redukció körülményeitől függően változhat. A III általános képletű cisz-piperidilaminok ismert módszerekkel választhatók el ezekből a keverékekből, például savaddíciós sóik frakcionált kristályosításával,! adszorpciós kromatografálással stb. Az I általános képletű vegyületeknek és gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóiknak csekély toxicitás mellett értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók. Különösen kitűnnek ezek a vegyületek azáltal, hogy in vitro erősen gátolják a vérlemezekben dús házinyúlplazmában az adenozindifoszfáttal kiváltott vérlemez-aggregáló7 dást (Born szerinti turbidimetriás módszer). Határozott gátló hatás figyelhető meg már 2—10 //g/ml koncentrációnál; csaknem teljes (80—100 %-os) gátlás 50 jug/ml koncentrációnál. Az alkalmazandó adag változik az adagolás módjától és a kezelendő állapottól függően. Általában kielégítő eredmények érhetők el a kísérleti állatokban testsúlykilogrammonként 0,1—4~j0 mg adaggal; ezt a mennyiséget szükség szerint 2—3 részre osztottan vagy retard alakban lehet beadni. Nagyobb emlősöknél a napi adag 10—400 mg lehet. Perorálisan adagolva a részadagok 3—200 mg I általános képletű vegyületet tartalmaznak a szilárd vagy folyékony vivőanyagokon kívül. Az I általános képletű vegyületek vagy vízben oldható, gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóik egymagukban vagy megfedő gyógyászatilag közömbös segédanyagokkal együtt használhatók gyógyszerként. Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását nem írjuk le, ismertek vagy ismert eljárásokkal, illetőéig az itt leírtakkal vagy az ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A következő példákban közelebbről ismertetjük a találmányt, ezek a példák azonban semmiképpen nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. A hőmérsékleti adatokat "C-ban ad.iuk meg. 1. példa cisz-6-Fenü-l ,2,3,4,4a,10b-hexah,idro-2-metil-8,9-dimetoxi-benzo[c] [1,6]naftiridin 18 g cisz-4-benzoilamino-3-(3,4-dimetoxifenil)-1-metil-piperidint 100 ml foszforoxikloridban visszafolyatás közben 1,5 óra hosszat forralunk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot metilénkloridban és 2 ti nátriumhidroxid-oldatban felvesszük. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Etiíacetátból átkristályosítva a címben megnevezett terméket kapjuk csaknem színtelen kristályok alakjában. Olvadáspontja 126— —127°. Hozam 85%. A kiindulási anyagként használt cisz-4-ben-6 zoilamino-3-(3,4-dimetoxifeml)-l-metilpiperidin a következőképpen állítható elő: 15 g cisz-4-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)-l-metilpiperidint feloldunk 30 ml dioxánban és 33 ml 5 2 n nátriumhidroxid-oldatban, és szobahőmérsékleten keverés közben 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 9 ml benzoilkloridnak 30 ml dioxánnal készülj oldatát. A keletkezett fehér kristályos tömeget 2 n nátriumhidroxid-oldattal erő-10 sen meglúgosítjuk. vízzel hígítjuk, és szűrjük.' Etilacetátból átkristályosítva finom fehér kristályokként kapjuk a kívánt terméket. Olvadáspontja 134—135°. 15 2. példa cisz-6-(3.4-Diklórfenil)-l,2,3,4,4a,10b-hexahidro-2~metü-8}

9-dimetoxi-benzo[c][l,6]naftiridin 20 cisz-4-(3,4-Diklórbenzoilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-l-meti'piperidint (op. 134—135°, készül az 1. példa szerint) az 1. példában leírt eljárással ciklizálunk. A címben megnevezett termék olvadáspontja etilacetátból átkristálvosítva 25 183—184°. 3. p éld a cisz-6-(3,4-Dimetoxifenil)-l,2,3,4,4a,10b-hexa-hidro-2-metil-8,9-dimetoxi-benzo[c][l,6]naftiri~ din cisz-4-(3,4-Dimetoxibenzoilamino)-3-(3,4-di-oc- metoxifenil)-l-metilpiperidint az 1. példában leírt eljárással ciklizálunk. A címben megnevezett termék olvadáspontja etilacetátból átkristályosítva 199—201°. A kiindulási vegyületként használt cisz-4-(3,4-4Q -dimetoxibenzoilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1-metüpiperidin a következőképpen állítható elő: 9,7 g cisz-4-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)-l-metilpiperidin-dihidrokloridot 50 ml száraz piridin-45 ben 20 óra hosszat szobahőmérsékleten 8,3 g 3.4-dimetoxibenzoilkloriddal állni hagyunk, majd hűtés közben 20 ml vizet adunk hozzá, és 30 percig állni hagyjuk. Ezután 400 ml vízzel és 50 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal hígítjuk, me-50 tilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároliuk. A kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 55 4. példa cisz-1,2.3,4,4a,10b-hexahidro-2-metü-8,9-dimetoxi-6-(4-nitrofenil)-benzo[c][l,6]naftiridin 60 cisz-3-(3.4-Dimetoxifenil)-l-metil-4-(4-nitrobenzoilamino)-piperidint az 1. példában leírt eljárás szerint ciklizálunk. A címben megnevezett termék olvadáspontja etilacetátból átkristályosítva 194—195°. 65 A kiindulási vegyületként használt cisz-3-(3,4-3