161515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidilszteroid-származékok előállítására
3 A találmány tárgjpa olyan (I) általános képletű piperidilszteroidok előállítása, amelyek a 16-os helyzetben egy hidroxil-csoportot hordanak, ebben a képifitben X—Y valamely (V) vagy (VI) képletű csoportot jelent. Az eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű 16-bróm-ciánamidot — e képletben R hidrogénatomot vagy valamely alifás vagy aromás karbonsav-maradékot jelent és X—Y jelentése a fentiekkel egyezik — legalább túlnyomórészt aprotikus poláros közegben valamely rövid szénláncú, alifás karbonsav vagy benzoesav alkálfémsójával reagáltatunk, és a kapott (III) általános képletű 16-aciloxi-ciánamid — e képletben R' valamely rövid szénláncú alifás karbonsav- vagy benzoesav-maradékot jelent és X—^Y csoport a fent megadott jelentésű — elkülönítése után ezt a vegyületet alkalikus oldatban a cián-csoport eltávolítása közben az alumínium valamely komplex hidridjével redukáljuk. Az alkálisóval történő reakcióhoz szükséges aprotikus, poláros közeget akkor kapjuk, ha valamely a (II) általános képletű vegyületekre nézve aprotikus, poláris oldószerben dolgozunk. Ilyen oldószerekként például dimetilformamid, dimetilszulfoxid, acetonitril vagy hexametilfoszforsavtriamid említhetők. Az alkálisót, előnyösen kálium- vagy nátriumacetátot elsősorban szilárd alakban vagy vizes oldat formájában, amely egyébként egy szívesen alkalmazott adagolás, adhatjuk a reakcióelegyhez. Ennek az oldatnak azonban a lehető legtöményebbnek kell lenni azért, hogy a reakcióközeg túlnyomórészt aprotikus jellegét biztosítsuk. Az alkáliacetátokon kívül alkálipropionátok, alkálibutirátok vagy alkálibenzoátok is alkalmasak. A reakció már szobahőmérsékleten lejátszódik, de az átalakulás meggyorsítása végett célszerűen 80 és 150 °C közötti reakció-hőmérsékleteket választunk. A reakció 150 °C feletti hőmérsékleteken elvileg szintén végbemegy, a (III) általános képletű reakciótermék tisztasága azonban nem lesz megfelelő. Az átalakulás befejeződése után a (III) általános képletű reakcióterméket el kell különíteni, mielőtt ezt tovább reagáltatnánk. Ezt az elkülönítést vagy valamely alkalmas oldószerrel, például benzolban való extrahálással és ezt követő lepárlással végezzük, vagy a reakcióelegyet vízbe öntjük, amikor a (III) általános képletű vegyületek szilárd csapadék alakjában kiválnak és szűréssel vagy leszívatással elkülöníthetők. A végtermékek tisztaságára kedvező, ha a (III) általános képletű vegyületeket a továbbfeldolgozás előtt egyszer átkristályosítjuk. A ciánamid-csoport ezt követő redukciója szokásos, nem katalitikus reakciómódszerekkel, mint naseens hidrogénnel való redukcióval, amelyet savból és fémből fejlesztünk vagy az alumínium valamely komplex-hidridjével, így például lítiumalumfniumhidriddel, nátriumalumíniumhidriddél vagy nátrium-dlhidro-bisz(2-metoxi-etoxi)-alanáttal történik. Amennyiben nascens hid-4 rogénnel, például cink és ecetsav elegyével, redukálunk, a 16-os helyzethez kapcsolódó O-atomon levő acil-csoport és — amennyiben van — a 3-as helyzethez kapcsolódó O-atomon levő 8 acil-csoport, például acetil- vagy benzoil-csoport, változatlanul marad. Az alumínium komplex hidridjeivel történő redukció, amelyet alkalikus közegben hajtunk végre, mind a 16-08, mind pe-A dig a 3-as helyzetben levő hidroxil-csoportot '" szabaddá teszi. A redukció a megfelelő 16-Br-származékokon végrehajtott redukcióval ellentétben teljesen simán és csaknem kvantitatív kihozatallal megy végbe. Az (I) általános képletű piperidilszteroidokat a reakcióelegy szokásos feldolgozása után, amely a felesleges redukálószer elkülönítéséből, iD,etve elbontásából és a jelenlevő szervetlen részek leválasztásából áll, színtelen, kristályos, «n egységes termékekként kapjuk. A találmány szerinti eljárást a következő példákban közelebbről is bemutatjuk, anélkül természetesen, hogy a találmányt ezekre a példákra korlátoznánk. 1 példa 6 g S^-acetoxi^OiSJ-fl'-cian-ö'iSJ-metil-piperidil-2'(R)]-16a-bróm-5a-pregnán 600 ml dimetil-3Q formamiddal készített oldatához 90 °C-on hozzáadunk 20 ml 40%-os káUumacetát-oldatot. A reagenseket 45 percig 90 °C-on még reagálni hagyjuk, és a reakcióelegyet 4 liter vízbe öntjük, miközben a 3/?,16/S-diacetoxi-20(S)-[l'-cián-35 -5'(S)-metil-piperidil-2'(R)]-5j7-pregnán pelyhes, finomkristályos csapadék majdnem kvantitatív kihozatallal kiválik. Ciklohexanonból való kétszeri átkristályosítás után vékonyréteg-kromatográfiásán egységes £0 terméket kapunk. Op.: 160—167 °C [ŰJD+28,00 (kloroform) Elemzés: 45 Szám.: C 72,96%, H 9,57%, N 5,32%, O 12,15% Tal.: C 72,7 %, H 9,7 %, N 5,2 %, O 12,3 % 1 g ily módon kapott S^lö/í-diacetoxi^OíS)-50 -[l, -cián-5'(S)-metil-piperidil-2'(R)]-5a-pregnán 100 ml abszolút benzollal készített oldatát lassan hozzácsepegtetjük 100 ml abszolút benzollal készült nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)-alanát 70%-os benzolos oldatának 4,8 ml-éhez. A reagen-55 seket az oldószer forráspontjának hőmérsékletén 90 percig hagyjuk reagálni, utána lehűtjük a reakcióelegyet, a felesleges redukálószert 30 ml 30 %-os nátriumhidroxiddal elbontjuk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist benzollal még egy-60 szer extraháljuk. A benzolos fázisokat egyesítjük, alkálimentesre mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ily módon a 20(S)-[5'(S)-metil-piperidil-2, (S)]-5a-pregnán-3$,16/J-diolt 88,3%-os kihozatallal színtelen szi-65 lárd maradékként kapjuk. Benzolból való átkris-2
