161495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-2-{[(p-metil-alfa-fenilbenzil)-oxi]}-metil -piperidin és sói előállítására

5 leírt módon) dietiléteres oldatához hozzáadunk 140 ml etiljodidot. 10 napi állás után az olajos csapadékot szűrőn elválasztjuk, és aceton, etanol és dietiléter elegyéből, majd etanolból átkristályosítjuk. Így l-etil-l-metil-2-[[(p-metil- 5 -a-fenilbenzil)-oxi]-metil]-piperidiniumjodidot kapunk. Olvadáspontja 189—194°. 2. p éld a 10 285 g (2,2 mól) l-metilpiperidin-2-il-metanolnak 1,25 liter száraz xilollal készült oldatát visszafolyatással forraljuk, és eközben hozzácsepegtetjük 216,5 g (1 mól) p-metil-a-fenilbenzilkloridnak 1,25 liter száraz xilollal készült 15 forrásban levő oldatát. A hozzáadás befejeztével a reakciókeveréket még 4 óra hosszat forraljuk. Az l-metilpiperidin-2-il-2-metanol-hidrokloridból álló csapadékot szűréssel elválasztjuk. A szüredéket vízzel semlegesre mossuk, és 20 nátriumszulfáton szárítjuk. A xilolt ledesztilláljuk, és a maradékot 500 ml etanol és 2 liter dietiléter elegyében oldjuk. Az oldathoz keverés közben hozzáadjuk 100 g maleinsavnak 250 ml etanollal készült oldatát. A kicsapódott 1-metil- 25 -2- [ [(p-metil-a-f enilbenzil)-oxi] -metil]-piperidinmaleátot szűréssel elválasztjuk, és acetonban digeráljuk. A sót ismét szűrőn elválasztjuk, és vízben oldjuk. Az oldatot 2 n nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, és dietiléter- 30 rel extraháljuk. A kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, és az étert elpárologtatjuk. Az így kapott 83 g bázist 900 ml acetonban oldjuk, majd szobahőmérsékleten keverés közben addig adunk hozzá metilbromidot, míg már nem 35 keletkezik több csapadék. A képződött metobromid teljes kicsapására 1,8 liter petrolétert (fp. 40—60°) adunk hozzá. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, és nátriumszulfáton megszárítjuk. A szennyezésként jelenlevő p-metil-a-f e- 40 nil-benzilalkohol eltávolítására a terméket 1 liter toluolban visszafolyatás közben 6 óra hoszszat forraljuk. Szűrőn elválasztva 90 g 1,1-dimetil-2-[ [(p-metil-a-fenilbenzil)-oxi] -metil]-piperidiniumbromidot kapunk. Olvadáspontja 45 180,2—180,9°. A találmány keretébe tartozik a hatóanyagként az I képletű piperidinszármazékot vagy annak nem toxikus savaddiciós vagy kvaterner ammóniumsóit tartalmazó gyógyszerkészítmé- 50 nyék előállítása. Előnyösek a perorális alkalmazásra szánt készítmények, különösen a tabletták, retard tabletták, pilulák és az anyagot tartalmazó kapszulák. A tabletták és pilulák szokásos módos készíthetők egy vagy több farma- 55 kológiailag elfogadható hígítóval vagy más segédanyaggal, például laktózzal, keményítővel, kalciumszulfáttal, dikalciumfoszfáttal, mikrokristályos cellulózzal vagy formaldehid-kazeinnel, és szétesést elősegítő anyagokat, például 60 keményítőt, nátriumalginátot, aeroszilt, metilénkazeint, dioktilnátriumszulfoszukcinátot vagy kálíumhidrogénkarbonátot, valamint csúsztatókat, például kalcium- vagy magnéziumsztearátot, Precirolt (glicerinpalmitát és -sztearát ele- 65 6 gye) sztearinsavat, talkumot vagy polietilénglikolt, továbbá kötőanyagokat, például zselatint, polivinilpirrolidont vagy cellulózszármazékokat, mint metilcellulózt tartalmazhatnak. Abszorbeálható anyagból, például zselatinból készült kapszulák a hatóanyagot magában vagy egy szilárd folyékony hígítóval keverve tartalmazhatják. Folyékony készítmények szuszpenziók, emulziók, szirupok, vagy elixírek lehetnek, amelyek a hatóanyagot perorálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekben használatos folyékony közegben, például növényi olajokban (ilyen az olívaolaj, földimogyoróolaj vagy szezámolaj), poliszorbátokban, propilénglikolban, polietilénglikolban, glicerinben vagy egy szirup vagy elixír alapanyagban tartalmazzák. A hatóanyag parentális alkalmazásra szánt alakban is kikészíthető, például injekciókban használatos szerves folyadékkal, például egy növényi olajjal, pl. olívaolajjal, készült szuszpenzióként vagy emulzióként. A hatóanyag alkalmazható helyileg is kenőcsök, krémek, lemosó folyadékok vagy porok alakjában, amelyek a szokásos segédanyagokat tartalmazzák. A kenőcsök például félig kemény alapanyagokat, mint vazelint, tartalmazhatnak. Porokban a hatóanyag keverve lehet finoman elosztott szilárd anyagokkal, például talkummal vagy bórsavval. Az adagolás és az alkalmazás módja az emlős-fajtól és a kezelt betegségtől fog függeni. Felnőtteknél a perorális adag napi 25—250 mg, előnyösen 60—180 mg. Helyi alkalmazásra, például bőrbetegségek kezelésére 0,1—5%, előnyösen 1—2% hatóanyagot tartalmazó kenőcsök, krémek, lemosófolyadékok vagy porok használhatók. A következő példában a találmány szerint készült gyógyszerkészítmény előállítását ismertetjük. 3. példa 50 g l,l-dimetil-2-f[(p-metil-a-fenilbenzii)-oxi]-metil]-piperidiniumbromidot, 33 g tejcukrot, 87 g keményítőt és 10 g polivinilpirrolidont összekeverünk, és a keveréket etanollal granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, és összekeverjük 14 g keményítővel és 6 g 8 rész talkumból, 1 rész aeroszilből és 1 rész magnéziumsztearátból álló keverékkel. Ezután a keverékből 200 mg-os tablettákat sajtolunk 50—50 mg hatóanyagtartalommal. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I képletű új l-metil-2-[ [(p-metil-a-f enilbenzil)-oxi] -metil]-piperidin, továbbá savaddiciós sói és kvaterner ammóniumsói előállítására azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű difenilmetil vegyületet egy III általános képletű piperidinszármazékkal reagál-3