161495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-2-{[(p-metil-alfa-fenilbenzil)-oxi]}-metil -piperidin és sói előállítására
3 A = 2-[(difenilmetoxi)-metil]-l-metilpiperidinf umarát; B = 2-[(difenilmetoxi)-metil]-l-etil-l-metilpiperidiniumjodid; C = l-metil-2-[[(p-metil-a-fenilbenzil)-oxi]-metil]-piperidinmaleát; D = l,l-dimetil-2-[[(p-metil-a-fenilbenzil)-oxi]-metil]-piperidiniumbromid. Antikolinerg Antihisztamin hatás, pA2 hatás, pA2 A 7,4 7,9 B 8,0 8,1 C 7,3 8,9 D 7,2 8,9 A táblázatról kitűnik, hogy a kvaternerizálás (B vegyület) lényegesen fokozza az ismert A vegyület antikolinerg hatását, és nem befolyásolja jelentősen az antihisztamin hatását. A találmány szerint készült C és D vegyületekre a kvaternerizálásnak nincs szignifikáns befolyása. Az I képletű vegyület és nem toxikus savaddíciós és kvaterner ammóniumsói gyógyszerként használhatók. Farmakológiailag elfogadható nem toxikus anionokat tartalmazó alkalmas savaddiciós sók például a hidrohalogenidek, szulfátok, oxalátok, tartarátok, fumarátok, acetátok, cifrátok, maleátok, szukcinátok, laktátok és pamoátok. A találmány értelmében az I képletű vegyület előállítására egy II általános képletű difenilmetil vegyületet egy III általános képletű piperidinszármazékkal reagáltatunk. Ezekben a képletekben X és Y hidroxilcsoportokát jelentenek, vagy X halogénatomot és Y hidroxilcsoportot vagy X egy OM általános képletű csoportot — ebben a képletben M alkálifématomot jelent — és Y halogénatomot jelent. A reakciót előnyösen a kiindulási anyagoknak iners szerves oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolban való melegítésével hajtjuk végre. Ha X és Y hidroxilcsoportok, akkor a reakciót előnyösen a reakcióhőmérsékleten nem illékony sav, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében és csökkentett nyomáson végezzük. Ha X halogénatomot és Y hidroxilcsoportot képvisel, akkor előnyös a piperidínvegyületet fölöslegben alkalmazni a reakció közben képződő sav lekötésére. A reakció úgy is elvégezhető, hogy a két kiindulási vegyület ekvimoláris mennyiségét egy bázisos kondenzálószer, például nátrium vagy egy tercier amin (például trietilamin) jelenlétében melegítjük. Azok a II vagy III általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek képletében X vagy Y halogénatomot vagy az OM általános képletű csoportot képviseli, ismert módon állíthatók elő a megfelelő alkoholokból. A halogenidekhez például az alkoholnak egy tionilhalogeniddel 4 való reagáltatásával juthatunk. A difenilmetanol például úgy alakítható át egy alkálifémszármazékává, hogy egy iners szerves oldószerben, például benzolban vagy toluolban oldott vagy 5 szuszpendált alkálifémmel vagy alkálifémhidriddel, vagy egy alkoholban, például etanolban oldott alkálifémalkoxiddal, például nátriumetoxiddal, reagáltatjuk. Minthogy az I képletű vegyületnek két 10 aszimmetrikus szénatomja van, a termékek diasztereoizomerek elegyeként keletkeznek, és nincs éles olvasdáspontjuk. Az I képletű vegyületek savaddiciós sói és kvaterner ammóniumsói ismert módszerekkel 15 készülhetnek. Például a bázist iners oldószerben egyenértékű mennyiségű savval reagáltatva a megfelelő savaddiciós sóhoz jutunk, vagy a bázist nagy dielektromos állandójú oldószerben, például acetonitrilben egyenértékű meny-2o nyiségű megfelelő alkilhalogeniddel vagy dialkilszulfáttal reagáltatva a kvaterner ammóniumsót kapjuk. Ismert módszereken ebben a leírásban a korábban használt vagy az irodalomban ismertetett módszereket értjük. 25 A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban közöljük. 1. p él d a 30 a) 86,6 g (0,4 mól) p-metil-a-fenilbenzilkloridnak 500 ml száraz xilollal készült oldatát hozzácsepegtetjük 103,2 g (0,8 mól) 1-metilpiperidin-2-il-metanolhoz. Visszafolyatás közben 35 való 4 órai forralás után az (l-metilpiperid-2--il)-metanol-hidrokloridot kiszűrjük, a xilolos oldatot 3 ízben vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert elpárologtatva bepároljuk. A maradékot dietiléterben oldjuk, és 40 hozzáadjuk maleinsav éteres oldatát. A csapadékot szűrőn elválasztva 40 g l-metil-2-[[(p-metil-a-fenilbenzil)-oxi]-metil]-piperidin-maleáthoz jutunk. A terméket 2 ízben átkristályosítjuk aceton, etanol és dietiléter elegyéből. Ol-45 vadáspontja 127—145°. Hozam 50%. Összetétel: C25 H 31 N0 5 ; számított: C 70,57, H 7,34, N 3,29% talált: C 70,4, H 7,3, N 3,2 % b) 6,18 g (0,02 mól) l-metil-2-[(p-metil-a-fe-50 nilbenzil)-oximetil]-piperidinnek (készül a maleátból 2 n nátriumhidroxid oldat hozzáadásával, dietiléterrel való extrahálással és desztillálással) dietiléterrel készült oldatához hozzáadjuk 5,64 g (0,04 mól) metiljodidnak dietiléter-55 rel készült oldatát. 24 órai állás után a csapadékot szűrőn elválasztjuk, és aceton és dietiléter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. így 5,8 g l,l-dimetil-2-[[(p-metil-a-fenilbenzil)-oxij-metil]-piperidiniumjodidot kapunk. Olvadás-60 pontja 125,5—137,5°. Hozam 65%. Összetétel: C22 H 30 NOI; számított: C 58,54, H 6,70, N 3,11% talált: C 58,5, H 6,75, N 3,0 % c) 33 g (0,1 mól) l-metil-2-[(p-metil-a-fenil-65 benzil)-oximetil]-piperidin (készült a b) alatt 2
