161486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklikus vegyületek előállítására
11 reakcióhőmérsékletet —50 C° és +50 C° közötti értéken, előnyösen —20 C° és +10 C° között tartjuk. A kapott reakciótermék hidrolízisével a szabad alkoholt kapjuk, mely a fent ismertetett módon észterezhető. A találmányunk szerinti triciklikus vegyületek általános szintézisének következő lépésében a (Illa) általános képletű diéneket katalitikus hidrogénezéssel (Illb) általános képletű monoénekké alakítjuk (M-lépés). Katalizátorként előnyösen nemesfémeket (pl. platinát, palládiumot, ródiumot stb.) továbbá Raney-nikkelt vagy más hidrogénező katalizátort alkalmazhatunk. A katalizátort önmagában vagy megfelelő hordozóanyagra (pl. szén, timföld, kálciumkarbonát, báriumszulfát stb.) felvive alkalmazhatjuk. Előnyös katalizátor a palládium és a ródium. A hidrogénezést előnyösen közömbös oldószer, (pl. szénhidrogének, alkoholok, éterek stb.) jelenlétében végezhetjük el. A nyomás és hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, azonban általában 1 atm. hidrogénnyomáson és szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A 4a, 9b (10b) kettőskötés számottevő hidrogéneződésének és az oldalláncban levő labilis nitrilcsoport számottevő redukciójának elkerülése céljából előnyösen a fenti reakciókörülményeket alkalmazhatjuk, azonban kívánt esetben erélyesebb körülmények között (pl. 100 C-ig terjedő hőmérsékleten és 10 atmoszféráig terjedő nyomáson) is dolgozhatunk. A hidrogénezést savas, semleges vagy bázikus közegben végezhetjük el. Legjobb eredményeket tercier aminokat (pl. trietilamint) tartalmazó szénhidrogénekben (pl. toluolban vagy hexánban) kapjuk. Magas reakcióhőmérséklet és erősen savas vagy bázikus reakcióközeg együttes alkalmazása nem tanácsos, minthogy a labilis nitril-csoport számottevő hidrolízise következhet be. R8 helyén telítetlen szénhidrogén-csoportot tartalmazó (Illa—2) általános képletű vegyületek hidrogénezése esetén a gyűrűben levő kettőekötésen kívül a 7aszubsztituens is hidrogéneződik és alkil-csoporttá alakul. A (Illa—2) általános képletű diének katalitikus hidrogénezése útján túlnyomórészt C/D-transz-vegyületqk képződnek. Ez a módszer a C/D transz szteroidok előnyös szintézise. Ezzel szemben (Illa—1) általános képletű vegyületek hidrogénezésekor túlnyomórészt C/D-cisz-szteroidokat kapunk. Ez a módszer C/D-cisz-szteroidok előállítására biztosít előnyös szintézist, A (Illa— 1) általános képletű diének hidrogénezésekor (Illb—1) általános képletű vegyületek (mely képletben R1 és m jelentése a fent megadott) és a (Illa—2) általános képletű vegyületek hidrogénezésekor (Illb—2) képletű vegyületek keletkeznek (mely képletben R1 , R 7 , R 8 és m jelentése a fent megadott). A (Illb—1) általános képletű vegyületeket (Illb—3) vagy (Illb—2) általános képletű vegyületekké (mely képletben R1 , R 7 , R 8 , R 8 ' és m jelentése a fent megadott) alakíthatjuk a (Illa) általános képletű diénekkel kapcsolatban tárgyalt módon. 12 Amennyiben Z jelentése karbonil-csoport és a hidrogénezést bázikus körülmények között végezzük el, túlnyomórésézt 6a/9a (lOa)-cisz-vegyületek képződése lép előtérbe, azaz a (Illb—1) 9 általános képletű vegyületek 9a (lOa)-helyzetében levő hidrogénatom túlnyomórészt /3-orientációjú. Amennyiben ezeket a vegyületeket C/D-transzorientációjú szteroidok szintézise során közbenső termékként kívánjuk előállítani, a 10 fenti módszer nem különösebben előnyös. Bár a Z helyén karbonil-csoportot tartalmazó vegyületek semleges körülmények között történő hidrogénezése esetén a ß- és a-orientáció aránya kb. 1:1, előnyösen valamely (Illa—2) vagy (Illa—3) 15 általános képletű 7/S-alkoholt vagy észtert hidrogénezünk, minthogy ily módon túlnyomórészt 6a/9a-transz vegyületeket kapunk. Amennyiben C/D-transzkonfigurációjú (Illb—1) általános képletű monoéneket kívánunk előállítani, elő-20 nyösen oly módon járhatunk el, hogy valamely (Illa—1) általános képletű dienont katalitikus hidrogénezés előtt a megfelelő (Illa—2) általános képletű. hidroxi-vegyületté redukálunk. A katalitikus hidrogénezés után a (III—2) általá-25 nos képletű vegyület hidroxil-csoportját szokásos módszerekkel oxocsoporttá alakítjuk (pl. krómtrioxidos vagy ezüstkarbonátos oxidációval). A fenti hidrogénezés során előállított (Illb) ál-30 talános képletű monoének a 3, 6a és 9a helyzetekben legalább három aszímmetriacentrumot tartalmaznak, amennyiben m = 1; illetve a 3, 6a és 10a helyzetekben legalább 3 aszimmetriacentrumot tartalmaznak, amennyiben m = 2. A 35 három aszimmetriacentrum révén 8 sztereoizomer konfiguráció lehetséges. A (IX—1) általános képletű racém kiindulási anyagokat felhasználó egyedülálló aszimmetrikus indukció segítségével csak négy (Illb) általános képletű sztereoizomer 40 képződik, míg (IX'—2) vagy (IX'—3) általános képletű optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználása esetén csak két (Illb) általános képletű sztereoizomer keletkezik. A fent ismertetett hidrogénezés és a hidrogénezésnek alávetendő 45 (Illa) általános képletű diének 7-es helyzetű szubsztituensének megfelelő megválasztása túlnyomórészt a kívánt 6a, 9a (lOa)-transz-sztereo-konfiguráció kialakulását teszi lehetővé. A találmányunk szerinti sztereoszelektív reakciók 50 ily módon a szteroid végtermékben a kívánt 13/?-C/D-transz-konfiguráció kialakítását megkönnyítik. A (Illb) általános képletű monoének előnyös képviselői az alábbi származékok: 55 3-(3-cianopropil)-6a-metil-2,3,5,6,6a,8,9,9a-oktahidro-ciklopenta(f)(l)benzopirán-7(lH)-on; 3-(3-cianopropil)-6a-metil-l,2,3,5,6,6a,7,8,9,9a-60 -dekahidro-ciklopenta(f)(l)benzopirán-7/?-ol ; 3-(3-cianopropil)-6a~etil-2,3,5,6,6a,8,9,9a-oktahidro-ciklopenta(f)(l)benzopirán-7(lH)-on; 3-(3-cianopropil)-6a-etil-l,2,3,5,6,6a,7,8,9,9afjü -dekahidro-ciklopenta(f)(l)benzopirán-7/?-ol; 6
