161486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklikus vegyületek előállítására
161486 13 14 3-(3-cianopropil)-6a-metil-l,2,3,5,6,6a,8,9,10,10--dekahidro-3H-nafto(2,l-b)pirán-7-on; 3-(3-cianopropil)-6a-metil-l,2,5,6,6a,7,8,9,10,10--dekahidro-3H-naf to(2,1 -b)pir án-7/S-ol; 3-(3-cianopropil)-6a-etil-l,2,3,5,6,6a,8,9,10,10--dekahidro-3H-nafto(2,l-b)pirán-7-on; 3-(3-cianopropil)-6a-etil-l,2,5,6,6a,7,8,9,10,10--dekahidro-3H-nafto(2,l-b)pirán-7/?-ol. A találmányok szerinti vegyületek általános előállítási eljárásának következő lépése ezerint valamely (Illb) általános képletű monoént valamely R2 OH általános képletű vegyülettel (mely képletben R2 jelentése a fent megadott) történő reagáltatással (IIIc) általános képletű perhidro-vegyületté alakítunk (N-lépés). A (Illb) általános képletű monoént vízzel, primer alkohollal vagy karbonsavval reagáltatjuk. A reakciót ásványi és szerves savak (pl. sósav, kénsav, foszforsav, p-toluol-szulfonsav stb.) katalizálhatjuk. Savkatalizátorként előnyösen kénsavat és reakciókomponensként előnyösen vizet alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen — de nem szükségszerűen — külön hozzáadott oldószer jelenlétében végezhetjük el, különösen amennyiben R2 OH képletű vegyületként vizet alkalmazunk. Ez esetben előnyösen olyan oldószert alkalmazhatunk, mely vízzel-elegyedik és a (Illb) általános képletű monoént oldja. E célra előnyösen acetont, tercier butanolt, dioxánt stb. alkalmazhatunk. A reakció-hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, azonban előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk, bár ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékletet is alkalmazhatunk. A (Illa—1) és (Illb—1) általános képletű vegyületekhez hasonlóan a (IIIc—1) általános képletű vegyületek (mely képletben R1 , R 2 és m jelentése a fent megadott) is könnyen a megfelelő (IIIc—3) vagy (lile—2) általános képletű vegyületekké (mely képletben Rí, R2 , R?, R», Bß' és m jelentése a fent megadott) alakíthatók a korábbiakban ismertetett módszerekkel. A fentiekben ismertetett általános technológia módosításaként oly módon is eljárhatunk, hogy a hidrogénezési és hidratációs lépéseket egyidejűleg végezzük el (pl. valamely {Illa) általános képletű diént vizes kénsavban hidrogénezünk). A hidrogénezési és hidratációs lépések egyidejű végrehajtása esetén előnyösen a 7/?-helyzetben hidroxi-csoportot tartalmazó diénekből indulhatunk ki. A (IIIc) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok: 3-(3-cianopropil)-6a-metil-4a-hidroxi-perhidro-ciklopenta(f)(l)-benzopirán-7-on; 3-(3-cianopropil)-6a-metil-4a-hidroxi-perhidro-ciklopenta(f)(l)benzopirán-7/?-ol; 3-(3-cianopropil)-6a-etil-4a-hidroxi-perhidro-ciklopenta(f)(l)benzopirán-7-on; 3-(3-cianopropil)-6a-etil-4a-hidroxi-perhidro-ciklopenta(f)(l)benzopirán-7/?-ol; 3-(3-cianopropil)-6a-metil-4a-hidroxi-perhidronafto(2,l-b)-pirán-7-on; 3-(3-cianopropil)-6a-metil-4a,7/?-dihidroxi-perhidro-nafto(2,l-b)-pirán; 3-(3-cianópropil)-6a-etil-4a-hidroxi-perhidro-naf to(2,l-b)pirán-7-on; 3-(3-cianopropil)-6a-etil-4a,7/í-dihidroxi-perhidro-naf to(2,1 -b)pirán 5 Az eljárás következő O-lépésében valamely (IIIc) általános képletű vegyületet valamely (II) általános képletű biciklikus vegyületté oxidálunk. Oxidálószerként pl. krómsavat, káliumbikromátot, káliumpermanganátot, Jones reagenst 10 (krpmsav, kénsav és aceton) vagy krómsav-ecetsav-elegyet alkalmazhatunk. A reakció során Z változatlan marad, kivéve amennyiben hidroxid metilén csoportot jelent. Ez esetben amennyiben a hidroxi-csoportot nem védjük meg (pl. kis-15 szénatomszámú acilészter képzése útján), az karbonil-csoporttá oxidálódik. A hidroxilezett terméket az észter hidrolízisével állíthatjuk elő. Az oldalláncban levő nitril-csoport labilis természete miatt a reakciókörülmények betartására nagy 20 figyelmet kell fordítanunk, különösen erősen savas oxidálóközegek (pl. Jones reagens) felhasználása esetén. Előnyösen járhatunk el oly módón, hogy a hidratációt és oxidációt egy lépésben, a közbenső termék izolálása nélkül végez-25 hetjük el. Az ezután következő P-lépés során a (II) általános képletű biciklikus vegyületet savval vagy bázissal történő kezeléssel (I) általános képletű vegyületté ciklizáljuk. Savas katalizátor alkalmazása esetén a képződő vizet előnyösen 30 elválasztjuk oly módon, hogy a reakcióelegyet azeotrop ágenssel visszafölyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és a vizet a kondenzátumban elválasztjuk. A gyűrűzárást bázis katalizátor jelenléte esetén előnyösen katalitikus meny-35 nyiségű bázissal, különösen alkálifémhidroxiddal végezzük el. Igen fontos, hogy a bázis esak kis mennyiségben legyen jelen, minthogy a nitril-csoport bázisokra érzékeny. Az (I) általános képletű triciklikus vegyületek 40 — mint már közöltük — számos gyógyászatilag értékes szteroid előállításánál felhasználható közbenső termék. Az említett átalakításokat a C)-reakcióséma (Q)—(T) lépésein tüntetjük fel. A Q-lépés szerint a (I) általános képletű tri-45 ciklikus vegyületeket (X) általános képletű vegyületekké hidrogénezzük. A reakciót előnyösen nemesfémkatalizátor (pl. palládium-szén, vagy ródium) jelenlétében végezhetjük el. A hidrogénezési semleges, savas vagy bázikus közegben 50 hajthatjuk végre; a legjobb eredményeket bázis, előnyösen szerves amin jelenlétében kapjuk. A reakcióhőmérsékletet és nyomást oly módon választjuk meg, hogy csak a kívánt kettőskötés redukálódjék és az ugyancsak redukcióra hajla-55 mos nitril-csoport változatlan maradjon. A hidrogénezés során a (I) általános képletű vegyületek 7a-helyzetében levő alkenil- vagy alkinilcsoport a megfelelő alkilcsoporttá redukálódik. A R-lépésben a? (X) általános képletű vegyüle-60 tekét erős sav és tri-(kisszénatomszámú) alkilortoformiát jelenlétében kisszénatomszámú alkanollal vagy kisszénatomszámú alkilén-diollal reagáltatva (XI) általános képletű ketálokat képezünk. Amennyiben a (X) általános képletű 65 vegyületekben Z' jelentése karbonil-csoport, úgy 7
