161486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklikus vegyületek előállítására
9 zációja a reakció-sorozat egyik kulcsiépése. A végső szteroid-szerkezet kritikus C/D gyűrűjének specifikus sztereokémiái indukciója ennél»a kondenzációnál jelentkezik. A kondenzációs termékek (azaz (Illa—1) és (IIFa—1) képletű dienol-éterek) a 3 és 6a helyzetben két aszimmetriacentrumot tartalmaznak és így két racemát vagy négy optikailag aktív antipód létezhet. A találmányunk szerinti kondenzációs reakció eredményeként racém (IX—1) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén a két lehetséges (Illa—1) általános képletű racemát közül azonban túlnyomórészt csak az egyik keletkezik. Racém szteroid-végtermék szintézise esetén mindkét racemát felhasználható. Amennyiben optikailag aktív (IX'—2) és (IX'—3) képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, főként egyetlen (IH'a—1) képletű optikai antipód keletkezik. (IX'—3) általános képletű vegyületek felhasználása esetén a reakció specifikussága nagyobb, mint (IX'—2) általános képletű vegyületek esetében és a nyers reakciótermék átkristályosítása útján a kívánt optikai antipódot nagy tisztaságban kapjuk. A H-lépésnek a reakciósorozatba történő beiktatását a fenti tényező is indokolja. Azt találtuk, hogy 6-R-sztereokonfigurációjú (IX'—2) vagy (IX'—3) általános képletű vegyületekből kiindulva a kívánt, 6aS(6a/?)-sztereokonfigurációjú (IIFa—1) általános képletű optikailag aktív antipódot kapjuk. A találmányunk szerinti szintézis során a kívánt 13 ß-sztereokonfigurációjú szteroidok előállításához (IIFa— 1) általános képletű antipódból indulhatunk ki, melyet valamely (IX'—2) vagy (IX'—3) általános képletű antipódból készíthetünk; ez utóbbi antipódokat valamely racém (IX—1) képletű racém amin rezolválásával állíthatjuk elő. A találmányunk szerinti kondenzációs reakciónál bekövetkező egyedülálló aszimmetrikus indukció segítségével végtermékként könnyen egyetlen optikai antipódot kapunk. A (IIFa—1) általános képletű dienol éternek az egyedülálló aszimmetrikus indukció mellett történő egyidejű képződése a szintézis különös előnye. A (Illa—1) általános képletű ketodiéneket (mely képletben R1 és m jelentése fent megadott) könnyen a megfelelő (Illa—3) általános képletű 1 /í-alkoholokká valamint észtereikké és étereikké, továbbá (Illa—4) általános képletű, a 7a-helyzetben alifás szénhidrogén-csoporttal helyettesített 7/?-hidroxi-származékaikká, észtereikké és étereikké alakíthatjuk (mely képletben R1 , R 7 és m jelentése a fent megadott). A (Illa—3) és (Illa—4) általános képletű vegyületek a (Illa—2) általános képletű vegyületek alváltozatai. A (Illa—1) általános képletű vegyületeknek a (Illa—3) általános képletű vegyületekké történő redukcióját oly módon végezzük el, hogy a ketont alkohollá redukáljuk, majd kívánt esetben észterezzük vagy éterezzük. A redukálószereket és a reakciókörülményeket oly módon kell megválasztanunk, hogy csak a*7-keto-csoport redukálódjék, míg a ciano-csoport az oldallánchan ne szenvedjen átalakulást. 10 A redukciót fémhidridekkel végezhetjük el. Előnyösen alkálifémbórhidrideket (pl. nátriumbórhidridet), alkoxi-csoporttal helyettesített alkálifémbórhidrideket (pl. trimetoxi-nátriumbórhid-5 ridet) vagy alkoxi-csoporttal helyettesített komplex fémhidrideket (pl. Utium-alumínium-tri-tercier-butoxihidridet) alkalmazhatunk. A reakciót bármely megfelelő reakcióközegben elvégezhetjük. E célra étereket (pl. dieül-10 étert vagy tetrahidrofuránt), vizet, kisszénatomszámú alkanolokat (pl. metanolt), N,N-di-(kisszénatomszámú)-alkil-(kisszénatomszámú)-alkanoilamidokat (pl. N,N-dimetilformamidot) vagy aromás aminokat (pl. piridint) alkalmazhatunk. 1$ Bizonyos esetekben a reakció-komponensek oldódásának elősegítésére további oldószerként szénhidrogének (pl. benzol) alkalmazása szükséges. A többi reakciókörülmény nem döntő jelen-20 tőségű tényező, azonban a redukciót előnyösen alacsonyabb hőmérsékleten (azaz szobahőmérséklet alatt végezhetjük el. Általában kb. 0 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. 25 A szabad alkoholt a reakcióelegyből savas kezelés után nyerhetjük ki. Az alkoholt önmagában ismerj módon észterezhetjük pl. oly módon, hogy báziskatalizátor jelenlétében karbonsavhalogeniddel vagy karbonsavanhidridekkel reagál-30 tatjuk. E célra szervetlen bázisokat (pl. nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot) és szerves bázisokat (pl. nátriumalkoholátot) vagy aminokat (pl. tercier aminokat, különösen piridint vagy pikolint) alkalmazhatunk. 35 Az alkoholt önmagában ismert módon olefinnel (pl. izobutilénnel) vagy 2,3-dihidro-piránnal savkatalizátor jelenlétében étezerhetjük. Savkatalizátorként előnyösen ásványi savakat, szerves szulfonsavakat és Lewis-savakat alkalmazha-4» tunk. A (Illa—1) általános képletű keto-diéneknek a (Illa—4) általános képletű vegyületekké történő átalakítását oly módon végezhetjük el, hogy a keto-diént valamely szerves magnézium-45 halogeniddel (pl. metilmagnéziumkloriddal vagy vinilmagnéziumkloriddal) vagy alifás-alkálifém vegyülettel (pl. metillítiummal, nátriumacetiliddel, káliumacetiliddel stb.) reagáltatjuk. Megjegyezzük, hogy amennyiben e lépés so-50 rán a molekulába alkenil- vagy alkinil-csoportot viszünk be, úgy e telítetlen csoportok a későbbi hidrogénezési lépések során a megfelelő alkilcsoportokká redukálódnak. Ismeretes, hogy a szerves magnéziumhaloge-55 nidek és alifás alkálifémvegyületek nitril-csoportokra könnyen addicionálódnak. A (Illa—1) általános képletű vegyületek oldallánca nitrilcsoportot tartalmaz. Azt találtuk, hogy az addíció meglepő módon szelektíven a 7-keto-csopor-60 ton játszódik le, amennyiben a reakciót gondosan betartott körülmények között végezzük el. A reakciót éter es közegben (pl. etiléterben vagy tetrahidrofuránban) végezhetjük el. Alkinil-alkálifémvegyületek esetében különösen elő-65 nyösen folyékony ammóniában dolgozhatunk. A 5
